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白细胞介素-2/抗白细胞介素-2复合物通过扩增CD4+ CD25+ Foxp3+调节性T细胞减轻小鼠COPD模型中的炎症

期刊:international immunopharmacologyDOI:10.1016/j.intimp.2024.111849

这篇文档属于类型a,即报告了一项原创性研究。以下是针对该研究的学术报告:


作者及机构
本研究由Ruirui Duan(中日友好医院呼吸与危重症医学科/国家呼吸医学中心/呼吸健康与疾病多学科国家重点实验室)、Ke Huang(同前单位)、Tao Yu(中国医学科学院北京协和医学院)、Chenli Chang(同前单位)、Xu Chu(中日友好医院)、Yuhang Huang(同前单位)、Zhoude Zheng(北京大学中日友好临床医学院)、Linxi Ma(南昌大学玛丽女王学院)、Baicun Li(中日友好医院,通讯作者)和Ting Yang(同前单位,通讯作者)合作完成。研究发表于《International Immunopharmacology》期刊2024年第131卷,文章编号111849,于2024年3月18日在线发布。


学术背景
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球最常见的慢性呼吸系统疾病,以肺泡和气道慢性非特异性炎症为特征,最终导致不可逆的气流受限。尽管现有药物可缓解症状,但无法逆转疾病进展。研究表明,调节性T细胞(Tregs)通过分泌抗炎因子(如IL-10和TGF-β)抑制炎症,而辅助性T细胞17(Th17)则通过释放IL-17A等促炎因子加剧炎症。COPD患者中Tregs数量减少且Th17/Treg比例失衡,提示免疫调节异常可能是疾病发展的关键机制。

白细胞介素-2(IL-2)是Tregs增殖的关键因子,但其单独使用可能激活其他免疫细胞(如NK细胞)导致副作用。近年研究发现,IL-2与抗IL-2单克隆抗体(JES6-1)形成的复合物(IL-2/anti-IL-2 complex, IL-2c)可选择性扩增Tregs。本研究旨在探究IL-2c是否通过调节Tregs改善COPD肺部炎症,为开发新型治疗策略提供依据。


研究流程与方法
1. COPD小鼠模型构建
- 对象与分组:8周龄雄性C57BL/6小鼠(每组6-8只),分为对照组(空气暴露)和COPD模型组(LPS+香烟烟雾暴露)。
- 造模方法:第0天和第14天气管内滴注LPS(1 μg/μl,20 μl),随后每日3次香烟烟雾暴露,持续28天。
- IL-2c处理:模型小鼠每两周连续3天腹腔注射IL-2c(1 μg IL-2 + 5 μg JES6-1抗体),对照组注射同剂量IgG。

  1. Tregs耗竭实验

    • 使用抗CD25抗体(PC61)在造模前和造模第13-14天耗竭Tregs,验证IL-2c作用是否依赖Tregs。
  2. 样本采集与检测

    • 支气管肺泡灌洗液(BALF)和血清:检测炎症细胞总数、中性粒细胞/巨噬细胞比例及细胞因子(IL-6、TNF-α、IL-1β等)水平。
    • 肺组织病理学:H&E染色评估炎症评分,AB-PAS染色量化杯状细胞黏液分泌。
    • 免疫荧光:标记Foxp3(Tregs)、Ly6G(中性粒细胞)和F4/80(巨噬细胞),分析浸润情况。
    • 流式细胞术:检测脾脏和肺中CD4+CD25+Foxp3+ Tregs及Th1/Th2/Th17细胞比例。
  3. 肺功能测试

    • 使用DSI Buxco-PFT系统测量用力肺活量(FVC)、呼气容积(FEV100/FVC)和气道阻力。
  4. 数据分析

    • 采用IBM SPSS 26进行单因素方差分析(ANOVA)和t检验,数据以均值±标准差表示,显著性阈值p<0.05。

主要结果
1. IL-2c减轻肺部炎症
- IL-2c显著降低BALF中炎症细胞总数(p<0.001)、中性粒细胞(p<0.005)和巨噬细胞(p<0.01)数量,并减少血清和BALF中IL-6、TNF-α等促炎因子水平(p<0.05)。
- 病理评分显示,IL-2c治疗组小鼠气道炎症和肺实质损伤显著改善(p<0.01),黏液分泌减少(AB-PAS评分下降50%)。

  1. Tregs扩增与免疫平衡调节

    • 流式细胞术证实IL-2c使脾脏和肺中Tregs比例分别增加2.3倍和1.8倍(p<0.001),同时肺组织Th17细胞减少40%(p<0.01),Th17/Treg比例趋于正常。
  2. Tregs依赖性机制验证

    • 抗CD25抗体耗竭Tregs后,IL-2c的抗炎作用完全消失,炎症细胞浸润和细胞因子水平恢复至模型组水平(p>0.05),证实IL-2c疗效依赖Tregs扩增。
  3. 肺功能改善

    • IL-2c治疗组小鼠气道阻力下降30%(p<0.05),但FVC和FEV100/FVC变化无统计学差异,提示其可能更适用于早期炎症干预。

结论与价值
本研究首次证明IL-2c可通过选择性扩增Tregs、纠正Th17/Treg失衡,显著缓解COPD小鼠的肺部炎症和病理损伤。其科学价值在于揭示了IL-2c靶向免疫调节的精确机制,为COPD的免疫治疗提供了新思路。临床应用潜力包括:
1. 精准性:IL-2c避免传统IL-2疗法的副作用,特异性激活Tregs。
2. 广谱性:类似机制或可拓展至其他Th17介导的疾病(如哮喘、关节炎)。
3. 转化前景:研究采用的剂量和给药方案(1 μg IL-2 + 5 μg抗体,每两周3次)已在多种炎症模型中验证安全性,便于后续临床试验设计。


研究亮点
1. 创新方法:结合LPS和香烟烟雾构建更接近人类COPD的复合模型,提高临床相关性。
2. 机制深度:通过Tregs耗竭实验明确IL-2c的作用靶点,增强结论可靠性。
3. 多维度验证:整合病理学、免疫学、肺功能等多组数据,全面评估疗效。
4. 潜在突破:为目前缺乏根治手段的COPD提供了免疫调节新策略。


其他价值
研究得到中国医学科学院创新基金(2021-I2M-1-049)和国家自然科学基金(82270028等)支持,数据保密但可通过补充材料获取部分结果(DOI:10.1016/j.intimp.2024.111849)。

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