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多模态人工智能模型MAIGGT在乳腺癌遗传易感性检测中的应用研究

第一作者及研究机构
本研究由Zijian Yang（温州医科大学基因组医学研究所）、Chanyuan Guo（中国医学科学院肿瘤医院病理科）及Jiayi Li（中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科）等共同完成，通讯作者为Jiaqi Liu、Meng Zhou和Jianming Ying。研究成果发表于《Advanced Science》期刊，在线发表日期为2025年。

学术背景

研究领域与科学问题
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，约5-10%的病例与癌症易感基因（如BRCA1/2）的致病性胚系突变相关。尽管BRCA1/2突变检测对个性化治疗（如PARP抑制剂应用）和家族遗传风险评估至关重要，但现有临床筛查标准（如NCCN指南）的敏感性不足，漏检率高达50%。传统基于临床表型（如年龄、家族史）的预测模型性能有限（AUC≈0.7），而病理图像蕴含的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）特征可能提供更直接的基因型-表型关联线索。

研究目标
本研究提出多模态人工智能框架MAIGGT（Multimodal Artificial Intelligence Germline Genetic Testing），首次整合全切片图像（Whole-Slide Images, WSIs）的病理微环境特征与电子健康记录（Electronic Health Records, EHR）的临床表型，旨在实现BRCA1/2胚系突变的精准预筛，并解析突变相关肿瘤的生物学特征。

研究流程与方法

1. 研究设计与队列构建
- 多中心队列：纳入中国医学科学院肿瘤医院（CHCAMS，n=634）、烟台毓璜顶医院（YYH，n=133）和哈尔滨医科大学附属医院（HMUCH，n=21）的乳腺癌患者，共收集2278张H&E染色WSIs。
- 数据匹配：突变携带者与非携带者按1:2-3比例匹配年龄、肿瘤大小等基线特征，以减少混杂偏倚。

2. 病理图像分析模型WISE-BRCA的开发
- 图像预处理：WSIs分割为224×224和512×512像素的 patches，经染色归一化后，采用预训练的ResNet50模型进行肿瘤区域分割（AUC=0.894）。
- 多尺度Transformer架构：
- 特征提取：通过聚类采样策略（每张WSI选取30簇×60 patches）捕获异质性特征。
- 跨模态注意力机制：低尺度（224像素）与高尺度（512像素）特征通过交叉注意力交互，生成系统性表征（1536维）。
- 性能验证：在内部测试集（CHCAMS）和外部队列（YYH/HMUCH）中，患者水平AUC分别为0.824、0.798和0.800。

3. 多模态整合模型MAIGGT的构建
- 数据融合：将WISE-BRCA提取的病理特征与EHR表型（如HER2状态、家族史）输入多通道变分自编码器（MCVAE），通过共享潜在空间对齐两类数据。
- 联合预测：在YYH和HMUCH队列中，MAIGGT的AUC提升至0.845和0.925，显著优于单模态模型（P<0.001）。

4. 生物学解释性分析
- 细胞形态定量：采用HoVer-Net核分割算法，发现BRCA1突变肿瘤的免疫细胞密度显著高于非携带者（P<0.001），且核异质性更高（ASM纹理特征差异，P<0.001）。
- 空间互作模式：BRCA1突变样本中，免疫细胞-肿瘤细胞相互作用频率增加（OR=2.41，95% CI 1.87-3.12），而BRCA2突变样本显示更强的有丝分裂活性。

主要研究结果

1. 模型性能

   • WISE-BRCA在≥5张WSIs/患者时AUC达0.906，但对三阴性乳腺癌（TNBC）亚型预测性能较低（AUC=0.656-0.722），反映其生物学异质性。
     
   • MAIGGT在80%灵敏度下特异性为0.757，较表型模型（0.452）和病理模型（0.654）显著提升。
     

2. 突变相关TME特征

   • BRCA1突变：富集炎症浸润（CD8+ T细胞密度增加1.8倍）和坏死区域。
     
   • BRCA2突变：肿瘤细胞连接紧密，核偏心率更高（P<0.001）。
     

3. 临床意义

   • 模型预测评分与突变风险呈正相关（OR=4.12，95% CI 3.45-4.91），可为遗传咨询提供量化依据。
     

结论与价值

科学价值
- 首次证实病理图像可解码胚系突变相关的空间生物学特征，为“数字病理-基因型”关联提供新证据。
- 多模态融合策略（MCVAE）为跨域数据整合提供了可推广的范式。

应用价值
- MAIGGT可作为低成本、可扩展的BRCA1/2突变预筛工具，潜在覆盖医疗资源匮乏地区。
- 发现的TME特征（如免疫浸润）为突变携带者的免疫治疗响应预测提供新方向。

研究亮点

1. 方法创新：

   • 开发首个针对胚系突变的多模态AI模型，突破传统体细胞突变预测的局限。
     
   • 自研跨尺度Transformer架构（WISE-BRCA）和MCVAE融合算法。
     

2. 发现创新：

   • 揭示BRCA1/2突变特异的核形态与空间互作模式，深化对DNA修复缺陷微环境的认识。
     

3. 临床转化：

   • 模型已通过多中心验证，代码开源（GitHub/zhoulabcph/maiggt），便于临床部署。
     

其他价值

• 研究纳入核心针活检（CNB）样本验证（AUC=0.783），证明其适用于术前诊断场景。
  
• 公开数据集（BCSS）和标准化流程（如染色归一化）助力可重复性研究。
  

（注：全文共约2000字，涵盖研究全流程与深度解析）