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作者与机构
本综述由Yi Hu（暨南大学医学院微生物与免疫学系）、Qinglin Hu（暨南大学珠海人民医院/转化医学研究所）、Yongsheng Li（重庆大学肿瘤医院）等来自中国暨南大学、德国基尔大学等机构的学者共同完成，通讯作者为Zhinan Yin、Dieter Kabelitz和Yangzhe Wu。论文于2023年发表在期刊*Signal Transduction and Targeted Therapy*（影响因子：38.104），标题为《γδ T cells: origin and fate, subsets, diseases and immunotherapy》。
主题与背景
γδ T细胞是一类兼具先天与适应性免疫特征的T细胞亚群，其T细胞受体（TCR）由γ和δ链组成，可非MHC限制性识别病原体和肿瘤相关抗原。自1984年发现以来，γδ T细胞在感染、自身免疫病和肿瘤中的作用逐渐被揭示。本文系统综述了γδ T细胞的发育起源、功能亚群、疾病关联及免疫治疗潜力，旨在为优化基于γδ T细胞的疗法提供理论依据。
主要观点与论据
γδ T细胞的发育与命运决定
- 胸腺发育路径：γδ T细胞在胸腺中早于αβ T细胞出现，其发育受TCR信号强度、Notch信号和IL-7R通路的调控。人类γδ T细胞可通过双阴性（DN）或双阳性（DP）阶段分化，部分亚群（如Vγ9Vδ2+）在胎儿期即完成TCR重排，而Vδ1+亚群在出生后胸腺中占主导。
- 表观遗传调控：胎儿期γδ T细胞的TCR多样性受Lin28b/TDT轴调控，导致其CDR3区序列高度保守；成年后则呈现更丰富的克隆多样性。单细胞测序技术（如scRNA-seq）近期揭示了人类胸腺中Vγ9Vδ2 T细胞的三阶段发育轨迹（CD4+CD161−/low → CD4−CD161− → CD4−CD161+）。
功能亚群的分类与可塑性
- 基于TCR链的分类：人类γδ T细胞主要分为Vδ1+、Vδ2+（以Vγ9Vδ2为主）和罕见的Vδ3+亚群。Vδ2+细胞通过BTN3A1/BTN2A1识别肿瘤磷酸抗原（如IPP），而Vδ1+细胞倾向于识别CD1家族分子（如CD1d）和MICA/B。
- 基于细胞因子的功能亚群：
- γδT1（分泌IFN-γ）：具有抗肿瘤和抗感染功能，在肝癌患者中高浸润与良好预后相关。
- γδT17（分泌IL-17）：促进肿瘤进展（如乳腺癌转移）和自身免疫炎症（如银屑病），其极化依赖IL-1β/TGF-β等细胞因子。
- γδTreg（Foxp3+）：通过CD39/CD73介导免疫抑制，在结直肠癌和乳腺癌微环境中富集。
- 可塑性：微环境因素（如营养缺乏、TGF-β）可诱导Vδ2+细胞向Vδ1+样表型或调节性功能转化，例如维生素C通过去甲基化Foxp3位点促进γδTreg生成。
疾病中的双重角色
- 感染：
- 结核病（TB）：Vδ2+细胞通过识别M.tb磷酸抗原（如HMBPP）分泌IFN-γ和IL-17，直接杀伤感染细胞并招募中性粒细胞。临床研究表明，异体Vδ2 T细胞输注可改善耐多药结核病（MDR-TB）患者的疗效。
- HIV：感染导致Vδ2+细胞耗竭和Vδ1/Vδ2比例倒置，γδ T细胞甚至成为HIV潜伏感染的宿主。
- 肿瘤：
- 抗肿瘤机制：Vδ2+细胞通过穿孔素/颗粒酶B、死亡受体（TRAIL/FasL）和ADCC（依赖CD16）杀伤肿瘤细胞。
- 促肿瘤机制：γδT17通过IL-17招募MDSC，促进免疫抑制微环境；临床数据表明，肝癌和肺癌患者外周血中Vδ1/Vδ2比例倒置与不良预后相关。
免疫治疗应用与挑战
- 现有策略：
- 异体Vδ2 T细胞输注：在132例晚期实体瘤（肝、肺、胰腺癌等）患者中完成414次输注，证实其安全性和生存期延长效果，但疗效存在个体差异。
- CAR-γδ T细胞：通过嵌合抗原受体增强靶向性，已在白血病临床试验（NCT03533816）中实现100%完全缓解。
- 优化方向：需解决肿瘤微环境（TME）的抑制性（如PD-L1、IDO）、亚群功能异质性及体内持久性等问题。
意义与价值
本综述首次整合了γδ T细胞从发育到疾病的跨尺度研究进展，提出了基于功能亚群（而非TCR链）的精准分类框架，为个性化免疫治疗提供新思路。其核心价值包括：
1. 理论创新：阐明γδ T细胞在胸腺发育中的Notch/IL-7R交叉调控机制，以及微环境依赖的功能可塑性。
2. 临床转化：总结异体γδ T细胞疗法的安全性和疗效证据，推动其作为“现货型”产品的开发。
3. 技术启示：强调单细胞多组学（如scRNA-seq结合TCR克隆追踪）在解析γδ T细胞动态演变中的必要性。
亮点
- 系统性梳理γδ T细胞研究40年里程碑事件（如1984年发现、1994年上皮驻留功能、2013年BTN3A1磷酸抗原传感机制）。
- 提出“Vδ1/Vδ2比例”作为免疫衰老（45岁后倒置）和肿瘤预后的生物标志物。
- 指出代谢重编程（如谷氨酰胺缺乏）可重塑γδ T细胞功能，为联合治疗提供靶点。
这篇报告通过层次化梳理γδ T细胞的基础与转化研究进展，为读者提供了从分子机制到临床应用的全面视角。