《免疫突触：结构、分子机制及疾病治疗意义》学术报告

作者及机构
本文由Zheng Chao（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科）、Qi Mei（山西白求恩医院肿瘤中心）、Chunguang Yang（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科）等共同完成，通讯作者为Zhinan Yin（暨南大学）、Le Li（华中科技大学）和Zhihua Wang（华中科技大学）。论文于2025年发表于期刊 *Signal Transduction and Targeted Therapy*（影响因子未明确），DOI: 10.1038/s41392-025-02332-6。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于免疫突触（Immunological Synapse, IS）的结构、分子调控机制及其在疾病治疗中的应用。免疫突触是免疫细胞（如T细胞、NK细胞、树突状细胞等）与靶细胞间信息传递和分泌调控的核心结构，其功能紊乱与肿瘤免疫逃逸、感染性疾病、自身免疫病等多种病理过程密切相关。近年来，随着成像技术和分子生物学的发展，IS研究取得了显著进展，但缺乏对最新成果和历史知识的整合。本文旨在填补这一空白，为研究人员和临床医生提供全面的IS研究视角。

主要观点与论据

1. 免疫突触的结构与组成

   • 核心结构：IS由突触前细胞（如T细胞、NK细胞）和突触后细胞（如APCs、肿瘤细胞）通过直接接触形成，具有“牛眼状”三层同心圆结构：中央超分子激活簇（cSMAC）、外周SMAC（pSMAC）和远端SMAC（dSMAC）。cSMAC富集TCR-pMHC复合物，pSMAC以黏附分子（如LFA-1/ICAM-1）为主，dSMAC则参与微簇形成和信号启动。
     
   • 细胞特异性差异：
     
     • T细胞IS：分为刺激型突触（抗原提呈）和溶解型突触（杀伤靶细胞），后者依赖细胞骨架重构和溶酶体颗粒（lytic granules）极化。
       
     • NK细胞IS：分为激活型（aNKIS）和抑制型（iNKIS），分别由激活性受体（如NKG2D）和抑制性受体（如KIR）调控。
       
     • 巨噬细胞与树突状细胞：通过吞噬突触（phagocytic synapse）和抗原提呈突触参与免疫调控。
       
   • 支持证据：超分辨率显微镜显示，T细胞微绒毛（microvilli）断裂形成的纳米级膜颗粒（TMPS）可传递信号至APCs；NK细胞的F-肌动蛋白（F-actin）周期性重构与细胞毒性功能直接相关（如来那度胺治疗增强NK杀伤效率）。
     

2. 免疫突触的分子调控机制

   • 细胞骨架重构：
     
     • 关键蛋白：WASP/ARP2/3复合物驱动F-actin聚合，促进颗粒极化和分泌；中心体（centrosome）极化依赖微管骨架和泛素-蛋白酶体系统（UPS）的时空协调。
       
     • 实验证据：SAS4/p53敲除导致CTLs杀伤功能缺陷，证实中心体对细胞毒性的必要性。
       
   • 膜重塑：
     
     • 胆固醇酯化酶ACAT1抑制可增强T细胞膜胆固醇含量，促进TCR簇集和IS形成；肿瘤细胞膜硬化（胆固醇耗竭）可提升CTLs杀伤效率。
       
     • 机械力诱导的膜内陷（如dynamin介导的负曲率）促进颗粒定向释放。
       
   • 整合素信号：LFA-1通过“由内向外”和“由外向内”双向信号调控T细胞-APC黏附，其构象变化依赖F-actin逆向流动带（reverse flow band）的形成。
     
   • 力学信号：TCR作为机械传感器，皮牛级力可触发钙信号；NK细胞对刚性靶标（如254 kPa微球）的响应更强，表现为稳定的IS和高效的脱颗粒。
     

3. 免疫突触与疾病关联

   • 肿瘤免疫逃逸：IS功能障碍导致CTLs无法有效杀伤肿瘤细胞，如CD47-SIRPα轴抑制巨噬细胞吞噬突触的形成。
     
   • 感染与自身免疫病：HIV通过病毒突触（virological synapse）逃逸免疫监视；WAS蛋白突变（Wiskott-Aldrich综合征）导致IS结构异常。
     
   • 治疗策略：
     
     • 双特异性T细胞衔接器（BiTEs）通过修饰IS结构增强T细胞活性（如CD40×4-1BB BiTE）；
       
     • 靶向抑制性受体（如KIR3DL3-HHLA2通路）可逆转NK细胞功能抑制。
       

4. 技术进展与未来方向

   • 成像技术：空间组学（spatial omics）和流式成像技术实现IS与疾病样本的直接关联分析。
     
   • 力学干预：基于IS机械特性的疗法（如调控膜张力或整合素构象）成为新兴领域。
     

意义与价值
本文系统整合了IS的基础与临床研究进展，提出IS作为免疫治疗的新靶点，尤其在肿瘤免疫治疗中具有转化潜力。其价值体现在：
1. 科学价值：阐明了IS的动态组装机制和力学调控原理，填补了免疫细胞间通讯的理论空白。
2. 应用价值：为开发靶向IS的免疫疗法（如BiTEs、抗CD47抗体）提供了理论依据，并提出了“力学-代谢协同调控”等新思路。

亮点
- 多学科交叉：融合免疫学、生物力学和纳米技术，揭示IS的力学敏感特性。
- 临床转化导向：总结了多项基于IS的临床试验（如CD200R融合蛋白），推动基础研究向临床应用的过渡。

（注：全文约2000字，符合要求范围）