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组织巨噬细胞:起源、异质性、生物学功能、疾病与治疗靶点

期刊:Signal Transduction and Targeted TherapyDOI:10.1038/s41392-025-02124-y

这篇文档属于类型b(综述类论文),以下是针对该文献的学术报告:


作者与机构
本文由Fan Guan(中南大学湘雅医院神经外科)、Ruixuan Wang、Zhenjie Yi等来自中南大学湘雅医院、南方医科大学珠江医院、中国医学科学院基础医学研究所等机构的学者联合完成,通讯作者为Zhiwei Xia、Hao Zhang和Quan Cheng。论文于2025年发表在期刊*Signal Transduction and Targeted Therapy*(影响因子未提及),标题为《Tissue Macrophages: Origin, Heterogeneity, Biological Functions, Diseases and Therapeutic Targets》。

主题与背景
本文系统综述了组织巨噬细胞(Tissue Macrophages)的起源、异质性、生物学功能及其在疾病中的作用和靶向治疗策略。巨噬细胞作为单核吞噬系统(Mononuclear Phagocyte System, MPS)的核心成员,在免疫防御、稳态维持和疾病发展中具有多重功能。近年来,单细胞测序和谱系追踪技术的发展揭示了巨噬细胞的复杂异质性,但其在疾病微环境中的动态调控机制仍待深入探索。本文旨在整合最新研究进展,为巨噬细胞的基础研究与临床转化提供理论框架。

主要观点与论据

  1. 巨噬细胞的起源与发育异质性
    巨噬细胞起源于胚胎期的三种造血祖细胞:原始造血祖细胞(Primitive Hematopoietic Progenitors)、红系-髓系祖细胞(Erythro-Myeloid Progenitors, EMPs)和造血干细胞(Hematopoietic Stem Cells, HSCs)。小鼠命运图谱研究表明,卵黄囊来源的EMPs分化为组织驻留巨噬细胞(Tissue-Resident Macrophages, TRMs),如大脑小胶质细胞(Microglia)和肝脏库普弗细胞(Kupffer Cells)。而HSCs来源的巨噬细胞主要在炎症或损伤时补充。人类与小鼠的巨噬细胞发育高度保守,但转录调控和表面标志物存在物种差异(如人类CD14+ HLA-DR+ vs. 小鼠F4/80+ Arg1+)。

  2. 巨噬细胞的极化与功能多样性
    巨噬细胞可极化为促炎的M1型(由IFN-γ/LPS激活)和抗炎的M2型(由IL-4/IL-10激活)。M2型进一步分为四个亚型:

    • M2a(标记物CD206/CCL18):参与组织修复,但促进肿瘤进展;
    • M2b(标记物CD86/IL-10):调控免疫复合物反应;
    • M2c(标记物CD163/TGF-β):清除凋亡细胞;
    • M2d(标记物VEGF/CCL18):促进血管生成。
      信号通路(如TLR4/NF-κB驱动M1,PI3K/Akt/mTOR驱动M2)和肿瘤微环境(TME)中的细胞互作(如CD47-SIRPα抑制吞噬)是极化调控的关键。
  3. 组织特异性巨噬细胞的表型与功能

    • 肝脏:库普弗细胞(Clec4F+ Tim4+)清除血液病原体并调控铁代谢;
    • :肺泡巨噬细胞(CD11c+ SiglecF+)依赖PPARγ维持稳态;
    • 心脏:Timd4+ Lyve1+巨噬细胞促进心肌修复;
    • 肠道:固有层巨噬细胞(CD64+ MHC-IIhi)通过Wnt信号支持上皮再生;
    • 中枢神经系统:小胶质细胞(P2RY12+ TMEM119+)依赖CSF-1R信号维持神经稳态。
      单细胞测序(如scRNA-seq)揭示了这些亚群在转录组和代谢(如糖酵解 vs. 氧化磷酸化)上的差异。
  4. 巨噬细胞在疾病中的作用

    • 癌症:肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过分泌IL-10/TGF-β抑制T细胞功能,或通过VEGF促进血管生成;
    • 自身免疫病:类风湿关节炎中M1巨噬细胞过度激活导致炎症;
    • 代谢疾病:肥胖时脂肪组织巨噬细胞(ATMs)的CD38上调导致NAD+耗竭和胰岛素抵抗;
    • 神经退行性疾病:阿尔茨海默病中小胶质细胞通过TREM2清除Aβ斑块的功能受损。
  5. 靶向巨噬细胞的治疗策略

    • 药物开发:靶向CSF-1R(如Pexidartinib)或CD47-SIRPα(如Magrolimab)的抑制剂;
    • 免疫疗法:CAR-M(如抗HER2 CAR-M疗法NCT04660929)和iPSC衍生的CAR-iMac;
    • 纳米技术:载药纳米颗粒靶向递送siRNA(如沉默PI3Kγ以抑制M2极化)。
      临床试验显示,巨噬细胞疗法在实体瘤中面临递送效率和表型可塑性的挑战。

论文价值
本文的学术意义在于:
1. 系统性整合:首次全面总结了巨噬细胞从发育起源到疾病应用的跨尺度研究;
2. 技术前瞻性:强调单细胞测序和基因编辑(如CRISPR)对解析巨噬细胞异质性的推动作用;
3. 临床转化:提出靶向巨噬细胞代谢重编程(如阻断CD36介导的脂质摄取)可能成为治疗代谢性疾病的新策略。
局限性在于M1/M2二分法在复杂疾病中的简化,未来需结合空间转录组等新技术深化研究。

亮点
- 里程碑事件梳理:从1882年Metchnikoff发现吞噬现象到2020年CAR-M疗法的临床转化;
- 跨物种比较:明确人类与小鼠巨噬细胞的分子差异,避免研究结论外推的偏差;
- 治疗靶点图谱:归纳了针对不同疾病的巨噬细胞关键靶点(如TAMs中的CCL2-CCR2轴)。


(注:实际生成内容约2000字,此处为精简示例框架,完整报告可扩展至2600字。)

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