学术报告

作者与期刊信息

本文的主要作者是Jee Hye Kang、Jeffrey A. Bluestone和Arabella Young，分别隶属于University of California San Francisco、Sonoma Biotherapeutics和QIMR Berghofer Medical Research Institute。文章发表在Trends in Immunology杂志2021年4月的第42卷第4期，标题为“Predicting and preventing immune checkpoint inhibitor toxicity: targeting cytokines”。

研究背景与主题

本文是一篇综述性文章，聚焦肿瘤免疫疗法中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, CPIs）诱导的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, IRAEs）的发生机制及其应对策略。文章旨在探索细胞因子（cytokines）在IRAEs中的潜在作用，分析相关生物标志物的预测能力，以及细胞因子抑制剂在控制IRAEs中的临床应用潜力。这一研究领域背景集中于现代癌症免疫疗法的成效与挑战：CPIs在抗肿瘤免疫中的成功，伴随着IRAEs在多器官系统中的发生。

文章的主要观点

本文系统性地阐述了以下几个主要观点：

1. IRAEs与抗肿瘤免疫的关联性

CPIs（如抗CTLA-4抗体和PD1/PD-L1抗体）已获FDA批准，能够激活T细胞以增强肿瘤免疫。但随之而来的IRAEs对患者构成重大风险。其主要特点是自体免疫反应与炎症导致的多器官组织损伤。文章强调，虽然IRAEs的发生与改善肿瘤控制效果相关，但预测哪些患者易发生IRAEs仍然是巨大的临床挑战。

• 支持证据：研究指出，IRAEs是由CPI促进的先天和适应性免疫反应所介导的复杂结果，表现为自体免疫病变和炎症（例如，IL-6和IL-17升高的关联数据）。
• 相关理论：IRAEs机制依赖于炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）等的驱动。

2. 细胞因子作为IRAEs预测生物标志物的潜能

文章强调，循环细胞因子可能作为预测IRAEs的生物标志物。例如，在转移性黑色素瘤患者中，一些细胞因子（如GM-CSF、IL-1β、IL-17）的表达水平与治疗中严重IRAEs的发生有关。

• 支持研究：在接受抗PD-1治疗的患者中，IL-17的基础浓度高与严重的胃肠道IRAEs的发生呈正相关，而治疗后IL-6的动态变化与病情改善相关。
• 临床意义：早期检测循环细胞因子水平可能为评估患者对CPI治疗的反应提供重要的预测工具，从而提高临床监测效果。

3. 组织特异性IRAEs的细胞因子驱动机制

文章探讨了不同组织中IRAEs的发生机制。例如，抗CTLA-4抗体治疗主要诱导IL-17介导的胃肠道炎症，而抗PD-1抗体则更可能与IL-6升高相关。不同细胞因子驱动的炎症机制可能帮助分类和应对特异性IRAEs。

• 抗CTLA-4治疗：研究发现IL-17在CPI相关结肠炎中的关键作用，与Th17细胞的活化相关。
• 抗PD-1治疗：研究显示，IL-6的改变与严重的肺部及胃肠道IRAEs相关。

4. 细胞因子抑制剂在IRAEs治疗中的应用

文章总结了肿瘤患者中使用细胞因子抑制剂（例如TNF-α抑制剂infliximab和IL-6抑制剂tocilizumab）治疗IRAEs的临床报告。这些药物多用于类固醇无效的病例，且往往能够控制炎症，同时允许患者继续接受CPI治疗。

• 支持数据：研究数据表明，infliximab和tocilizumab成功处理了包括肠炎和关节炎在内的多种IRAEs，允许部分患者继续治疗而不复发。
• 替代方案：相比传统的广谱类固醇免疫抑制方法，细胞因子抑制剂提供更有针对性的治疗，但也需要警惕其可能引发的感染风险（如再激活的结核和CMV感染）。

5. 新一代细胞因子抑制靶点的潜力

文章进一步提出了一些新兴细胞因子（如IL-1、IL-23和IL-27）可能在IRAEs管理中具有应用潜力。这些细胞因子在既定的自体免疫和肿瘤控制中均展现了双重作用，例如IL-27可能通过影响T细胞的共抑制分子表达来定义肿瘤微环境中的免疫反应。

• 举例说明：
  • IL-1抑制：研究显示，IL-1抑制剂在实验性模型中能协同抗PD-1治疗提升抗肿瘤反应。
  • IL-23抑制：IL-23抑制剂（如guselkumab）有助于减轻免疫炎症，同时可能增强肿瘤控制。
  • IL-27抑制：通过阻断IL-27信号通路可以恢复T细胞活性，增强肿瘤免疫效应。

6. IRAEs与感染风险的复杂相互作用

文章还讨论了IRAEs治疗中的一个重要问题：细胞因子抑制剂可能增加感染风险，特别是在联合使用类固醇的患者中。例如TNF-α阻断可能导致结核病的再激活，同时COVID-19疫情期间，细胞因子与感染风险的关系更加引人关注。

• 支持证据：COVID-19患者中IL-6升高与疾病严重程度相关，而IL-6抑制剂在轻症RA患者中显示更低的住院风险。

文章的重要意义

本文的价值在于为学术界和临床医学提供了有助于理解和管理IRAEs的重要综述。文章阐述了细胞因子在IRAEs中的作用机制及其潜在的生物标志物功能，提出了细胞因子抑制剂在IRAEs治疗中的应用前景。

• 科学意义：帮助研究者进一步理解肿瘤免疫治疗和免疫相关副作用的因果关系。
• 应用价值：提供了指导临床医生在使用CPI时如何更好地预测和管理IRAEs的框架，同时强调了细胞因子抑制剂的潜在治疗优势。

总结与展望

通过系统化分析，本文对细胞因子在IRAEs管理中的作用提供了详尽的阐述。未来，细胞因子抑制剂在癌症免疫治疗中可能成为更广泛应用的工具，同时需要更深入的研究以确定其使用时机和适应症。随机对照试验和长时间随访将进一步推动这一领域的发展，同时也让我们更好地理解疾病复杂性与治疗目标之间的平衡。