作者Selena Bouffette、Iuliana Botez和Frédéric de Ceuninck均来自法国Servier研发中心，其中第一作者和通讯作者隶属于Servier神经病学与免疫炎症治疗领域部门。该文发表于Trends in Pharmacological Sciences，2023年8月，第44卷第8期，是一篇关于靶向半乳糖凝集素-3（galectin-3，简称gal-3）在炎症和纤维化疾病中治疗潜力的综述。
本文围绕gal-3作为治疗靶点在心脏、肝脏、肾脏、肺纤维化与炎症、新型冠状病毒感染（COVID-19）以及神经炎症性疾病中的作用展开。gal-3是一种β-半乳糖苷结合凝集素，广泛分布于细胞内、细胞膜、细胞外基质以及生物体液中。其分子结构包含一个C端碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domain，CRD）、一个中间脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重复结构域和一个短N端结构域。gal-3既可以通过CRD与含有β-半乳糖苷结构的配体结合，也可以通过不依赖CRD的蛋白-蛋白相互作用在细胞内发挥功能，这种结合模式的多样性使其参与多种生物学和病理过程。
文章首先阐述了gal-3与炎症和纤维化疾病的密切关联。在心脏疾病中，gal-3在心肌损伤后的组织重塑、心肌纤维化、心房颤动和心力衰竭中发挥重要作用。2014年美国FDA将gal-3列为心血管疾病验证生物标志物之一。在动物模型中，心肌选择性过表达gal-3会导致心室扩张、心功能障碍和纤维炎症改变；而敲除gal-3或使用抑制剂可减轻心肌炎症、氧化应激和细胞凋亡。在非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）中，gal-3通过激活Toll样受体4（TLR4）/NLRP3炎症小体轴促进肝脏炎症和纤维化。在慢性肾病中，gal-3水平升高与肾小球滤过率下降、蛋白尿增加和肾纤维化风险升高相关；转录因子Twist1通过上调gal-3调控巨噬细胞趋化和向促纤维化M2表型极化。在肺纤维化疾病如特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）和Hermansky-Pudlak综合征中，gal-3在肺泡巨噬细胞和肺组织中表达升高，驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和上皮细胞凋亡。在COVID-19患者中，血清gal-3水平与重症监护需求、严重肺炎和死亡风险相关。在神经炎症性疾病中，小胶质细胞释放的gal-3通过与TLR4相互作用介导炎症反应，且在阿尔茨海默病、亨廷顿病和脊髓损伤模型中表达上调，与NLRP3炎症小体通路激活相关。
随后，文章讨论了gal-3作为生物标志物还是直接治疗靶点的争论。虽然gal-3水平与多种疾病严重程度相关，但过去由于缺乏选择性高、效力强的抑制剂，难以确定其是否具有致病因果作用。近年来，随着新一代抑制剂的开发，直接抑制gal-3在多种疾病模型中显示出改善疾病结局的效果，从而支持其作为治疗靶点的价值。
文章重点介绍了靶向gal-3 CRD的药物设计策略。gal-3 CRD是一个由两条反向平行β片层组成的β-三明治结构，糖结合位点位于溶剂暴露的凹面S-face上。天然配体如乳糖和N-乙酰乳糖胺通过氢键和较弱的范德华力与蛋白质结合，亲和力较低。为了提高效力和选择性，研究者通过在单糖或双糖骨架上引入芳香取代基，使其与精氨酸144（Arg144）和精氨酸186（Arg186）形成π-堆积相互作用。其中Arg144是gal-3特有的氨基酸，其他大多数半乳糖凝集素在该位置为不同残基，因此靶向Arg144有助于提高选择性。基于这些策略开发的化合物包括GB0139（TD139，olitigaltin）和GB1211等。GB0139是一种具有三倍于gal-1选择性的抑制剂，通过吸入给药；GB1211则具有口服生物利用度。此外，非糖类抑制剂也在开发中，如通过高通量筛选发现的异环小分子MG-257，其可能结合于gal-3结合口袋；以及靶向CRD F-face的变构调节剂PTX-013，可减弱乳糖与S-face的结合。还有通过筛选钉合α-螺旋肽库获得的肽类抑制剂，以亚微摩尔亲和力结合gal-3 CRD。
文章进一步总结了gal-3抑制剂在临床前模型中的疗效证据。改性柑橘果胶（modified citrus pectin，MCP）在心力衰竭、缺血再灌注和压力超负荷模型中可预防心肌纤维化和炎症，改善心脏功能；在高血压大鼠模型中减轻肾纤维化和炎症介质释放；在神经炎症模型中改善认知障碍和小胶质细胞炎症反应。GR-MD-02（belapectin）在毒素和高脂饮食诱导的肝纤维化小鼠模型中显著减少纤维化。TD139在博来霉素诱导的肺纤维化模型中减少胶原沉积和纤维化程度，在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中减轻炎症和中性粒细胞募集，在多种神经炎症模型中也显示出保护作用。GB1211在肝纤维化模型中降低促纤维化基因表达并显示抗纤维化活性。这些研究结果表明，靶向细胞外gal-3是改善炎症和纤维化所需的最低条件。
在临床试验方面，GR-MD-02在NASH伴桥接纤维化患者中耐受性良好，但在NASH伴肝硬化和门静脉高压的2期试验中未显示显著疗效；事后分析提示在无食管静脉曲张亚组中可能有益，目前正在进行新的大规模试验。GB0139在健康志愿者和IPF患者中安全且耐受良好，并显示出靶点参与的证据；其2b期试验GALACTIC-1的顶线数据预计在2023年中期公布。GB1211目前正在肺癌联合阿替利珠单抗的临床试验中进行评估。
文章最后指出，gal-3抑制剂开发面临的挑战包括CRD对糖类配体的适应性导致其在糖化学领域之外的可药性较低，以及gal-3在多个细胞区室中的分布使靶向策略复杂化。作者认为，癌症治疗可能受益于可穿透细胞的gal-3抑制剂以诱导恶性细胞凋亡，而炎症和纤维化疾病更适合用细胞外gal-3抑制剂。文章还提出，针对gal-3富含脯氨酸的N端尾部以阻断其寡聚化，以及开发中和性单克隆抗体阻断CRD，是未来值得探索的策略。此外，由于gal-3通过与多种配体结合来调节生物学活性，不同疾病中gal-3相互作用蛋白的表达水平可能存在差异，因此需要通过转录组学或蛋白质组学方法建立疾病特异性的gal-3相互作用网络图谱，以指导更精准的药理学干预。
这篇综述的价值在于系统梳理了gal-3在多种炎症和纤维化疾病中的病理作用，阐明了其从生物标志物向治疗靶点转变的科学依据，并详细介绍了新一代gal-3抑制剂的发现策略、临床前疗效和临床开发进展。文章强调gal-3不应被视为单一实体，而应理解为其调节多种结合伴侣生物学活性的能力，这一观点对于未来精准靶向gal-3相关病理过程具有重要指导意义。