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作者与机构
本文由Dantong Zhu（中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科）、Xijing Ren（沈阳药科大学生命科学与生物制药学院）、Wanting Xie（中国人民解放军北部战区总医院护理部）等共同完成，通讯作者为Zhendong Zheng。论文于2024年8月26日发表在Frontiers in Immunology（影响因子：8.786），标题为《Potential of Gamma/Delta T Cells for Solid Tumor Immunotherapy》。
主题与背景
本文系统综述了γδ T细胞（Gamma/Delta T cells）在实体瘤免疫治疗中的潜力。γδ T细胞是介于先天免疫与适应性免疫之间的特殊T细胞亚群，具有MHC非依赖性抗原识别（MHC-independent recognition）特性，可直接杀伤肿瘤细胞，且能通过分泌细胞因子调节其他免疫细胞功能。近年来，γδ T细胞疗法（尤其是CAR-γδ T技术）在临床试验中展现出突破性潜力，但其双重作用（抗肿瘤与促肿瘤）和标准化治疗方案的缺乏仍是挑战。
主要观点与论据
1. γδ T细胞的亚群分类与功能异质性
γδ T细胞根据TCR链差异分为Vδ1、Vδ2、Vδ3、Vδ5等亚群，各亚群分布与功能迥异：
- Vδ2 T细胞：占外周血γδ T细胞的50%-90%，通过磷酸化抗原（phosphoantigen, PAg）依赖途径杀伤肿瘤，释放穿孔素（perforin）、颗粒酶（granzyme）及IFN-γ/TNF-α。
- Vδ1 T细胞：富集于黏膜组织，通过NKG2D受体识别应激分子MICA/B，具有组织驻留特性。
*证据*：多项研究显示，Vδ2 T细胞在体外扩增后对胰腺癌、非小细胞肺癌等具有显著细胞毒性（表1临床试验数据），而Vδ1 T细胞在乳腺癌中表现出与预后正相关的IFN-γ分泌能力（Wu et al., 2019）。
2. γδ T细胞的双重作用机制
- 抗肿瘤机制：
- 直接杀伤：通过Fas/FasL通路、TRAIL诱导肿瘤凋亡，或通过BTN3A-BTN2A1复合物识别肿瘤代谢产物。
- 间接调控：分泌IFN-γ激活NK细胞和CD8+ T细胞，或通过ADCC（抗体依赖性细胞毒性）增强靶向治疗（如赫赛汀联合疗法）。
- 促肿瘤机制：
- IL-17通路：γδ17 T细胞（IL-17+亚群）通过VEGF促进血管生成，或招募PMN-MDSCs（病理型髓系抑制细胞）形成免疫抑制微环境。
*证据*：在结肠癌中，γδ17 T细胞通过CCL2-CCR2轴促进转移（Coffelt et al., 2015），而在神经母细胞瘤中，IL-17+ γδ T细胞加速肿瘤迁移（Zhang et al., 2020）。
3. γδ T细胞疗法的临床转化
- 过继细胞疗法（Adoptive Cell Therapy, ACT）：体外扩增Vγ9Vδ2 T细胞回输患者，已在胆管癌（Alnaggar et al., 2019）和胰腺癌（Lin et al., 2020）中证实安全性，但疗效受限于肿瘤微环境抑制。
- CAR-γδ T技术：靶向GD2、CD20等抗原的CAR-γδ T细胞在B细胞淋巴瘤中实现完全缓解（Nishimoto et al., 2022），且异体移植无GVHD风险。
- 联合免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂可逆转γδ T细胞耗竭，增强持久性（Yang et al., 2022）。
*证据*：表1汇总了全球56项γδ T细胞临床试验，其中CD20-CAR-γδ T疗法在6例患者中4例达到完全缓解。
4. 当前挑战与未来方向
- 制造工艺：γδ T细胞体外扩增的纯度和稳定性需优化，例如通过IL-15工程化延长存活（Makkouk et al., 2021）。
- 靶向毒性：CAR-γδ T可能误伤正常组织，需开发组织特异性抗原（如NKG2D配体）。
- 双功能抗体：如LAVA-051（靶向CD1d和γδ TCR）可同时激活内源性γδ T细胞。
意义与价值
1. 理论价值：全面解析γδ T细胞的亚群异质性和微环境调控机制，为肿瘤免疫逃逸研究提供新视角。
2. 临床价值：推动CAR-γδ T疗法标准化，尤其是针对PD-1耐药患者的联合策略。
3. 技术创新：双特异性抗体和代谢干预（如AMPK激动剂）可能突破现有疗法瓶颈。
亮点
- 首次系统总结γδ T细胞在15种实体瘤中的双重作用，提出“亚群特异性治疗”概念。
- 整合全球临床试验数据，指出异体γδ T细胞疗法的安全优势。
- 前瞻性讨论：呼吁关注γδ T细胞与肠道菌群的互作（如Cheng et al., 2014）。
（注：因篇幅限制，部分细节如实验方法、数据统计未完全展开，原文可参考Front. Immunol. 15:1466266。）