学术研究报告：基于完整图的多任务学习方法预测抗癌药物协同组合

作者及机构
本研究的通讯作者为同济大学软件工程学院的Qin Liu和Qi Liu，合作单位包括上海东方医院干细胞治疗转化医学中心、同济大学生命科学与技术学院生物信息学系，以及天士力生物医药股份有限公司药物发现与开发部。研究论文发表于*Bioinformatics*期刊，2023年6月正式出版（DOI: 10.1093/bioinformatics/btad351）。

学术背景
抗癌药物联合疗法（drug combination therapy）因其可同时抑制多条致癌通路、延缓耐药性并降低毒性，已成为肿瘤治疗的基石。然而，传统实验方法（如高通量筛选）成本高昂且无法覆盖所有药物组合空间，而现有计算模型（如基于深度学习的方法）存在两大瓶颈：
1. 输入顺序依赖性：多数模型对药物输入顺序敏感，导致预测结果不稳定；
2. 泛化能力不足：协同药物组合数据稀缺且分布不均衡，限制了模型对新药物、新细胞系的预测能力。

针对这些问题，本研究提出CGMS（Complete Graph-based approach with Multi-task learning for Synergy prediction），通过构建异质完整图（heterogeneous complete graph）结合多任务学习，实现稳定且高泛化能力的药物协同预测。

研究流程与方法
1. 数据准备与特征工程
- 数据集：基于O’Neil等（2016）发布的药物组合筛选数据，构建包含22,737个样本的协同数据集（以Loewe协同分数为标签）和11,766个样本的敏感性数据集（以相对抑制值RI为标签）。
- 药物特征：从DrugComb数据库提取3,118种药物的SMILES表达式，通过RDKit工具生成1,024维摩根指纹（Morgan fingerprint）和189维分子描述符，经自编码器压缩至256维。
- 细胞系特征：基于CCLE（Cancer Cell Line Encyclopedia）的RNA-seq数据，筛选5,001个高方差基因表达值，归一化后编码为256维向量。

1. 异质完整图建模

   • 图结构设计：将药物组合（两药物节点）与细胞系节点构建为异质完整图，包含四种元路径（meta-path）：药物-细胞系、细胞系-药物（模拟单药疗效）、药物-药物（反映药物间相互作用）及自循环（保留节点自身信息）。
     
   • 全图嵌入生成：采用三层异质图注意力网络（HAN）生成顺序无关的全图嵌入（whole-graph embedding）。HAN通过节点级注意力（聚合同一元路径下邻居信息）和语义级注意力（加权不同元路径贡献）实现信息融合，并引入多头注意力机制增强稳定性。
     

2. 多任务学习框架

   • 任务设计：同步训练协同分数预测（主任务）和药物敏感性预测（辅助任务），两者均采用均方误差（MSE）损失函数。
     
   • 训练策略：采用改进的联合训练策略，交替采样两类任务数据，仅协同任务反向传播梯度，避免数据量不平衡的影响。
     

3. 模型评估与对比

   • 基线模型：与六种前沿方法对比，包括EC-DFR（集成方法）、DeepSynergy（MLP基础）、AuDNNsynergy（自编码器优化）、ProDeepSyn和DeepDDS（图卷积网络基础）、TransSynergy（Transformer基础）。
     
   • 评估场景：在“留出药物组合”（leave-drug combination-out）、“留出细胞系”（leave-cell line-out）和“留出药物”（leave-drug-out）三种场景下进行5折交叉验证，以MSE、RMSE和Pearson相关系数（PCC）为指标。
     

主要结果
1. 性能优势
- CGMS在“留出药物组合”场景中MSE为208.38（比第二名ProDeepSyn降低9.2%），PCC达0.78；在更具挑战性的“留出细胞系”和“留出药物”场景中仍保持最低误差（补充表S1-S2）。
- 顺序无关性验证：通过对比实验（如CGMS与依赖节点拼接的变体CGMS-ord），证明全图嵌入可消除输入顺序影响（图3）。数据增强虽能缓解顺序依赖性，但无法根除预测差异。

1. 全图嵌入的判别力

   • t-SNE可视化显示，高协同分数（>30）与负协同样本在嵌入空间中被清晰分离（图4），表明模型能有效捕捉药物组合与细胞线的交互特征。
     

2. 注意力机制的可解释性

   • 通过掩码实验发现，遮挡高注意力权重区域会导致MSE显著上升（图5），证明模型能自适应聚焦于关键特征（如特定药物-细胞系互作）。
     

3. 多任务学习的贡献

   • 消融实验显示，多任务训练使CGMS在协同预测任务上MSE降低4.8%（对比单任务变体CGMSyn），敏感性预测任务MSE降低11.7%（对比CGMSen），表明多任务学习提升了泛化能力（表2）。
     

结论与价值
CGMS通过创新性地将药物组合建模为异质完整图，并结合多任务学习，解决了现有深度学习模型的顺序依赖性和泛化能力不足问题。其科学价值在于：
1. 方法学创新：首次将完整图结构引入药物协同预测，提供了一种可解释的图注意力框架；
2. 应用潜力：预测结果可为实验预筛选提供优先测试组合，降低研发成本。

研究亮点
- 全图嵌入技术：通过HAN生成顺序无关的特征表示，克服了传统深度模型的输入顺序敏感性。
- 多任务协同训练：利用药物敏感性数据增强小样本协同任务的泛化能力。
- 可解释性设计：注意力权重的可视化分析为生物学家提供了决策依据。

未来方向
作者指出，当前药物和细胞系特征构建仍依赖常规方法，未来可整合更多异构数据（如蛋白质互作网络）以进一步提升预测精度。代码已开源（GitHub: https://github.com/tojsse-idata/cgms），推动领域内方法复用与改进。