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作者与机构
本文由Alba Llibre、Salih Kucuk、Atrayee Gope、Michelangelo Certo和Claudio Mauro*共同完成，作者单位包括英国伯明翰大学医学与健康学院（University of Birmingham, College of Medicine and Health）。通讯作者为Claudio Mauro（c.mauro@bham.ac.uk）。论文于2025年3月11日发表在期刊《Immunity》上，标题为《Lactate: A Key Regulator of the Immune Response》，开放获取（Open Access），DOI: 10.1016/j.immuni.2025.02.008。

论文主题
本文系统综述了乳酸（lactate）在免疫调控中的多重作用，涵盖其在先天免疫、适应性免疫及疾病（如癌症、自身免疫病、感染和心血管疾病）中的机制，并探讨了靶向乳酸代谢的治疗潜力。

主要观点与论据

1. 乳酸的双重角色：从代谢废物到免疫信号分子

传统观点认为乳酸是糖酵解的终产物，但近十年研究揭示其作为燃料、表观遗传修饰因子（如组蛋白乳酸化，histone lactylation）和信号分子的功能。例如：
- 信号途径：乳酸通过膜受体（如GPR81、GPR132）和转运蛋白（如MCT1、SLC5A12）调控细胞活动。
- 表观调控：Zhang等（2019）首次发现乳酸可通过乳酸化修饰组蛋白H3K18，影响基因表达（如促炎基因ARG1）。
- 证据支持：在肿瘤微环境（TME）中，乳酸通过GPR81抑制树突状细胞（DCs）的抗原呈递能力，促进免疫逃逸（Colegio et al., 2014）。

2. 乳酸在先天免疫中的调控作用

乳酸对不同先天免疫细胞具有差异化影响：
- 中性粒细胞：在感染模型中，乳酸通过GPR81降低血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）表达，促进中性粒细胞从骨髓迁移至血液（Khatib-Massalha et al., 2020）。
- 巨噬细胞：乳酸诱导M2型极化（抗炎表型），例如通过HIF-1α-VEGF通路促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的促血管生成功能（Colegio et al., 2014）。
- NK细胞：乳酸抑制NK细胞活性，减少颗粒酶B（granzyme B）和IFN-γ分泌，促进肿瘤免疫逃逸（Brand et al., 2016）。

3. 乳酸在适应性免疫中的矛盾效应

乳酸对T细胞的影响因环境而异：
- 免疫抑制：在TME中，乳酸通过抑制糖酵解酶（如HK、PFK）和上调PD-1，削弱CD8+ T细胞毒性（Peralta et al., 2020）。
- 促炎作用：在类风湿性关节炎（RA）中，乳酸通过SLC5A12增强Th17细胞分化和IL-17分泌（Haas et al., 2015）。
- 调节性T细胞（Tregs）：乳酸通过稳定FoxP3表达促进Tregs增殖，抑制抗肿瘤免疫（Angelin et al., 2017）。

4. 乳酸在疾病中的病理机制

• 癌症：肿瘤细胞通过“瓦氏效应”（Warburg effect）产生大量乳酸，形成酸性微环境，抑制免疫细胞功能并促进转移（Faubert et al., 2017）。
  
• 自身免疫病：RA和银屑病中，乳酸通过STAT3-PKM2轴驱动Th17炎症反应（Pucino et al., 2019）。
  
• 感染：结核分枝杆菌利用乳酸调节宿主MAVS蛋白的线粒体定位，抑制I型干扰素反应（Zhang et al., 2021）。
  

5. 靶向乳酸代谢的治疗潜力

• 抑制乳酸生成：LDHA抑制剂（如FX11）可减少肿瘤乳酸积累，恢复T细胞功能（Le et al., 2010）。
  
• 阻断乳酸转运：MCT1/4双抑制剂（如syrosingopine）在急性髓系白血病（AML）中可逆转Tregs的免疫抑制（Zhang et al., 2024）。
  
• 调节乳酸受体：GPR81拮抗剂在乳腺癌模型中可抑制转移（Chen et al., 2017）。
  

论文的意义与价值

1. 理论价值：整合了乳酸在免疫代谢（immunometabolism）中的多效性，提出“乳酸革命”（lactate revolution）概念，推动对代谢物-免疫互作的理解。
   
2. 临床转化：为癌症、自身免疫病和感染性疾病提供了新的治疗靶点，如针对乳酸化修饰或乳酸受体的药物开发。
   
3. 跨学科影响：连接了代谢生物学、免疫学和表观遗传学领域，为复杂疾病的机制研究提供范式。
   

亮点
- 首次系统总结乳酸通过乳酸化修饰调控基因表达的机制。
- 阐明乳酸在免疫微环境中的双重作用（促炎/抗炎），强调其上下文依赖性（context-dependent）。
- 提出靶向乳酸通路的治疗策略，部分已进入临床前试验阶段。

（注：以上内容基于文档原文，未添加额外信息。）