NEOR-WORLD研究：可切除非小细胞肺癌新辅助免疫化疗的真实世界疗效验证

作者与发表信息
本研究由Zhenlin Yang（中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家肿瘤临床研究中心肿瘤医院胸外科）、Shuaibo Wang、Haitang Yang等来自中国11家医疗中心的多学科团队共同完成，通讯作者为Jie He。研究成果发表于《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》2024年10月刊（Volume 168, Issue 4）。

学术背景
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中可切除的局部晚期患者术后高复发率是临床主要挑战。尽管CheckMate-816等III期临床试验已证实新辅助免疫联合化疗（neoadjuvant immunochemotherapy）可显著提高病理完全缓解率（pCR, pathologic complete response）和无事件生存期，但真实世界中大规模疗效验证及治疗策略优化仍缺乏数据支持。NEOR-WORLD研究旨在填补这一空白，通过回顾性多中心队列分析，评估真实世界中新辅助免疫化疗的疗效，并探索潜在受益人群和优化治疗策略。

研究设计与方法
1. 患者队列与匹配
- 纳入2010年1月至2022年3月中国11家中心的1092例接受新辅助治疗（免疫+化疗或单纯化疗）并手术的NSCLC患者，其中免疫化疗组408例，化疗组684例。
- 采用倾向评分匹配（PSM, propensity score matching）平衡两组基线特征，最终匹配690例（每组345例）。排除标准包括参与干预性临床试验、术后30天内死亡或缺乏随访数据。

1. 治疗与评估流程

   • 新辅助方案：免疫化疗组以铂类双药化疗联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、信迪利单抗等），化疗组仅接受铂类双药。
     
   • 手术与病理评估：术后由中心病理学家根据国际肺癌研究协会（IASLC）标准评估病理缓解，主要终点为pCR（原发灶和淋巴结无存活肿瘤细胞）和主要病理缓解（MPR, major pathologic response，存活肿瘤细胞≤10%）。
     
   • 生存分析：次要终点包括无病生存期（DFS, disease-free survival）和总生存期（OS, overall survival），中位随访时间免疫化疗组24个月，化疗组49.2个月。
     

2. 统计方法

   • 使用Cox比例风险模型分析生存数据，Kaplan-Meier曲线比较组间差异，多变量分析调整临床分期（yPTNM）等混杂因素。
     

主要结果
1. 病理缓解率
- 免疫化疗组的pCR和MPR率显著高于化疗组（32.8% vs 6.4%，p<0.001；58.1% vs 21.7%，p<0.001）。鳞癌患者pCR率显著高于腺癌（39.2% vs 16.5%），且PD-L1≥1%患者pCR率更高（38.1% vs 24.5%）。

1. 生存获益

   • 匹配队列中，免疫化疗组2年DFS率和OS率分别为82.0%和93.1%，显著优于化疗组（DFS HR=0.50，p<0.001；OS HR=0.61，p=0.024）。
     
   • 亚组分析显示，III期/N2患者获益更显著（DFS HR=0.34，p<0.001），而EGFR突变患者接受免疫化疗后MPR率仍优于单纯化疗（23.5% vs 4.4%，p=0.003）。
     

2. 辅助治疗价值

   • 多变量分析证实辅助治疗是DFS（HR=0.51，p=0.018）和OS（HR=0.28，p<0.001）的独立预后因素。非pCR或仅接受2周期新辅助治疗的患者从辅助治疗中DFS获益更显著。
     

结论与意义
1. 临床价值
- 首次在真实世界中验证新辅助免疫化疗对可切除NSCLC的优越性，为临床实践提供高级别证据。
- 提出个体化治疗策略：鳞癌、PD-L1高表达及III期患者优先推荐免疫化疗；非pCR或短周期新辅助治疗患者需强化辅助治疗。

1. 科学创新
   
   • 揭示病理缓解与生存结局的强相关性，支持pCR/MPR作为替代终点。
     
   • 挑战传统观念：EGFR突变患者可能从免疫化疗中获益，需进一步前瞻性研究验证。
     

研究亮点
1. 规模与代表性：迄今最大规模的真实世界新辅助免疫化疗研究，覆盖中国多中心数据。
2. 方法学严谨性：通过PSM严格控制混杂因素，结果可靠性高。
3. 转化医学价值：明确辅助治疗适用人群，指导术后治疗决策。

局限性
回顾性设计可能引入选择偏倚，且PD-L1检测率较低（仅28.4%）。未来需前瞻性研究验证EGFR突变亚组疗效及最佳治疗周期。

NEOR-WORLD研究为可切除NSCLC的围手术期治疗提供了重要循证依据，推动了精准医疗实践。