类型a：学术研究报告

作者及发表信息
本研究由Guanrui Liao、Tsuguhisa Nakayama、Bokai Zhu等来自斯坦福大学医学院、哈佛医学院、俄亥俄州立大学等多个机构的学者共同完成，通讯作者为Jayakar V. Nayak（斯坦福大学）和Sizun Jiang（哈佛医学院）。研究成果于2025年10月14日发表于期刊《Immunity》（卷58，页2593–2608），标题为《Multi-scaled transcriptomics of chronically inflamed nasal epithelium reveals immune-epithelial dynamics and tissue remodeling in nasal polyp formation》。

学术背景
慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis, CRS）是一种全球患病率约12%的慢性炎症性疾病，分为伴鼻息肉（CRSwNP）和不伴鼻息肉（CRSsNP）两种亚型。CRSwNP以嗜酸性粒细胞浸润和组织重塑为特征，但其发病机制中免疫细胞（Immune cells, Imm）与上皮细胞（Epithelial cells, Epi）的互作机制尚不明确。此前研究表明，基底祖细胞（Basal progenitor cells）和簇细胞（Tuft cells）的失调可能参与炎症微环境的形成，但缺乏单细胞层面的系统性解析。本研究旨在通过多尺度转录组技术，揭示CRSwNP中Imm-Epi互作的分子机制及鼻息肉形成的驱动因素。

研究流程与方法
1. 样本设计与单细胞转录组测序（scRNA-seq）
- 研究对象：发现队列包括5例健康对照、5例CRSsNP患者和6例CRSwNP患者（同时采集鼻息肉及邻近筛窦黏膜组织）。验证队列扩大至113例（61例CRSwNP、45例CRSsNP、7例对照），覆盖北美和亚洲人群。
- 实验方法：对发现队列进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），共分析32,775个Imm细胞和21,833个Epi细胞，通过UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）降维聚类识别细胞亚群。
- 新技术应用：结合空间转录组技术（Geomx Digital Spatial Profiler, DSP），对石蜡包埋组织进行全转录组分析（>18,000基因），定位Imm-Epi互作的空间关系。

1. 免疫微环境解析

   • 免疫细胞亚群鉴定：发现CRSwNP中CD4+ T细胞显著富集效应记忆T细胞（Tem）、Th2细胞和调节性T细胞（Treg），而CRSsNP以Th1型反应为主。
     
   • 巨噬细胞极化分析：通过差异基因分析（DEGs）和M1/M2评分，证实CRSwNP中免疫调节型巨噬细胞（M2-like）上调，并分泌CCL13和CCL18趋化因子，与嗜酸性粒细胞（Eosinophils）的空间共定位显著相关（p<0.05）。
     

2. 上皮-免疫互作机制

   • 基底细胞轨迹分析：使用Monocle2伪时间算法发现基底细胞分化为两条路径——宿主防御（Host defense）和免疫重塑（Imm remodeling）。后者在CRSwNP中占主导，且与IL-4/IL-13信号通路激活相关。
     
   • 簇细胞功能验证：CRSwNP的簇细胞高表达前列腺素合成酶（ALOX5/PTGS1），通过配体-受体（L-R）分析预测其通过PTGDR2招募Th2细胞，空间转录组证实两者显著共定位（r=0.405）。
     

3. 临床干预验证

   • Dupilumab治疗效应：对接受IL-4Rα拮抗剂（Dupilumab）治疗的患者样本分析显示，基底细胞的“免疫重塑”特征显著降低（p<0.01），且转录因子KLF4表达下调。通过CellOracle算法预测KLF4敲除可逆转该分化轨迹。
     

主要结果
1. 免疫细胞动态：CRSwNP中Th2型炎症反应与M2巨噬细胞通过CCL13/CCL18招募嗜酸性粒细胞，形成正反馈循环。
2. 上皮重塑机制：基底细胞的“免疫重塑”轨迹伴随代谢重编程和IL-4/IL-13通路激活，驱动鼻息肉形成；簇细胞通过前列腺素信号放大Th2炎症。
3. 治疗靶点验证：Dupilumab可抑制基底细胞异常分化，KLF4被鉴定为关键调控因子。

结论与价值
1. 科学意义：首次系统绘制了CRSwNP的Imm-Epi互作图谱，揭示了基底细胞命运决定和簇细胞炎症调控的新机制。
2. 应用价值：提出CCL13/CCL18、KLF4和前列腺素通路作为潜在治疗靶点，为精准干预CRSwNP提供理论依据。
3. 技术贡献：整合scRNA-seq与空间转录组的多尺度分析框架，适用于其他慢性炎症疾病研究。

研究亮点
1. 关键发现：基底细胞分化的“免疫重塑”轨迹是鼻息肉形成的核心驱动力；簇细胞通过ALOX5-PTGDR2轴招募Th2细胞。
2. 方法创新：开发基于CellOracle的KLF4扰动预测模型，结合DSP技术实现Imm-Epi互作的空间解析。
3. 临床相关性：通过Dupilumab治疗队列验证基底细胞可塑性，为生物制剂疗效提供分子证据。

其他价值
本研究建立的公开数据库（https://bmblx.bmi.osumc.edu/immune_epi/）包含所有单细胞与空间转录组数据，可作为慢性气道炎症研究的共享资源。