SIGIRR：一个介导抗炎作用的孤儿受体——研究综述报告
本文是一篇由Siqi Cheng, Lingyue Cui, Jingyi Chen, Qianwei Xiu, Rujia Si, Xiaoguang Yang 和 Ying Shi 等作者共同撰写的综述文章。作者来自吉林大学第一医院肝病科、吉林大学临床医学院、东北师范大学药物基因和蛋白筛选国家工程实验室以及南京医科大学附属肿瘤医院/江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所。该文发表于 Expert Reviews in Molecular Medicine 期刊，于2025年在线发表（Received: 13 February 2025; Revised: 09 May 2025; Accepted: 06 June 2025）。
本文的主题是全面总结和阐述孤儿受体SIGIRR在免疫调节，特别是抗炎作用中的核心角色、分子机制及其在多种疾病中的病理生理学意义。文章系统性地回顾了SIGIRR的结构功能、信号调控网络、以及其在自身免疫病、炎症性疾病、肿瘤发生、微生物感染和血栓形成等广泛领域中的作用，旨在为理解这一关键免疫检查点分子提供全景式视角，并探讨其作为潜在治疗靶点的价值。
一、SIGIRR的基本特征与分子功能
SIGIRR，全称为Single Immunoglobulin Interleukin-1 Receptor-Related Molecule，也被称为IL-1R8，是Toll-IL-1受体（TIR）超家族的一员。文章首先介绍了其独特的结构：它仅包含一个免疫球蛋白（Ig）胞外域，而其他IL-1R家族成员通常有三个；其胞内TIR结构域缺乏关键的信号转导氨基酸残基（Ser447和Tyr536），而依赖Cys222和Leu305维持功能。这种结构差异决定了其非典型的信号功能。SIGIRR主要在淋巴器官、肝脏、胃肠道等上皮组织以及树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞、T淋巴细胞和血小板中表达。值得注意的是，其表达水平随着年龄增长而下降，这可能与免疫功能失调和慢性炎症相关。
SIGIRR的核心功能是作为天然免疫信号的负向调节器。其主要机制是通过其TIR结构域与Toll样受体（TLRs）和IL-1受体（IL-1Rs）的TIR结构域相互作用，竞争性抑制接头蛋白髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）的二聚化，从而阻断下游的NF-κB和JNK等促炎信号通路的激活。文章指出，SIGIRR能抑制包括TLR1-4, TLR7, TLR9以及IL-1R1, IL-1R5（IL-18Rα）和ST2（IL-33R）在内的多种受体信号。
二、SIGIRR的配体与信号通路
尽管被称为“孤儿受体”，文章确认了目前唯一被证实的SIGIRR功能性细胞因子配体是IL-37。IL-37以两种形式存在：胞浆型和分泌型。胞浆型IL-37b可与Smad3形成复合物，通过核转位上调非受体蛋白酪氨酸磷酸酶表达，从而抑制ERK、p38 MAPK、JNK、PI3K、NF-κB和STAT3等磷酸化依赖的信号通路。而分泌型IL-37的抗炎活性则依赖于SIGIRR。在LPS刺激下，IL-37可与IL-18Rα及SIGIRR在单核细胞表面形成三元复合物，从而发挥抗炎作用。IL-18Rα的缺失会显著削弱IL-37的活性。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、小鼠皮肤癌、复发性疱疹性角膜炎以及心血管疾病模型中，IL-37的保护作用均被证明依赖于SIGIRR的存在。此外，IL-37/SIGIRR轴还能减弱血小板活化和血栓形成。
文章也强调，SIGIRR可以不依赖IL-37独立发挥作用。例如，在川崎病（KD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，SIGIRR可直接作为TLRs和IL-1β信号通路的阻断剂，在内皮细胞和肝实质细胞中抑制caspase-8活性或改善线粒体代谢。
三、SIGIRR在自身免疫性疾病中的作用
文章用大量篇幅详细阐述了SIGIRR在多种自身免疫病中的保护性作用及其机制。 * 类风湿关节炎（RA）： SIGIRR在记忆CD4+ T细胞上的表达与RA疾病活动度呈负相关。SIGIRR缺陷小鼠对诱导性关节炎更易感，其记忆CD4+ T细胞产生更多TNF-α。机制上，SIGIRR通过调节IL-1/EBPβ/TNF-α信号轴发挥作用。此外，在DCs和巨噬细胞中过表达SIGIRR可抑制TLR诱导的细胞因子产生。 * 系统性红斑狼疮（SLE）： SIGIRR缺失与DCs激活增强、促炎介质表达增加、B细胞活化和自身抗体产生增多相关。在SLE患者中，外周血Th17细胞比例升高，而Sigirr+ CD4+ T细胞减少。遗传学研究发现，SIGIRR基因的单核苷酸多态性（SNP）rs7396562与中国人群的SLE易感性相关。在药物诱导的SLE模型中，SIGIRR通过其胞内BB环与TLR7和MyD88相互作用，抑制TLR7介导的DCs激活，从而预防疾病。 * 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）： SIGIRR缺陷小鼠对EAE更易感。SIGIRR缺失的T细胞对IL-1刺激更敏感，导致Th17细胞分化增加，IL-17产生增多。SIGIRR通过调节IL-1信号和抑制JNK及mTOR激酶的磷酸化来负向调控Th17反应。 * 过敏性鼻炎（AR）与哮喘： 在AR患者中，活化的CD4+ T细胞上SIGIRR表达显著升高，可能作为过度Th17和Th2反应的负反馈调节因子，抑制IL-17和IL-4的产生。在哮喘模型中，SIGIRR缺失会减弱屋尘螨诱导的Th2反应、黏液细胞增生和气道高反应性。机制上，SIGIRR可与IL-33受体ST2形成复合物，抑制IL-33/ST2/NF-κB信号。然而，一项针对日本人群的研究未发现SIGIRR基因变异与哮喘易感性相关。 * 川崎病（KD）： KD患者血清IL-37水平和静脉内皮细胞SIGIRR表达均降低。过表达SIGIRR可抑制KD患者血清诱导的内皮细胞TLR4和cleaved caspase-8表达，提示SIGIRR可能通过减弱caspase-8活性来保护冠状动脉内皮免受损伤。
四、SIGIRR在炎症性疾病中的作用
SIGIRR在维持组织稳态、防止过度炎症方面发挥关键作用。 * 肠道疾病： SIGIRR在肠上皮细胞（IECs）中表达，对维持TLR信号稳态至关重要。SIGIRR缺陷小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎更易感，表现为更严重的上皮损伤、炎症细胞浸润和促炎细胞因子升高，且更早、更快地发生结肠肿瘤。在溃疡性结肠炎（UC）患者中，结肠黏膜SIGIRR表达下调。坏死性小肠结肠炎（NEC）也与SIGIRR基因外显子的特定遗传变异相关。 * 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）： SIGIRR在NASH患者和小鼠模型中表达显著下调。基因敲除SIGIRR会加剧高脂高胆固醇饮食诱导的NASH，而过表达则缓解疾病。机制上，SIGIRR可对抗游离脂肪酸（FFA）刺激引起的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）抑制，减轻肝细胞脂肪变性和对LPS的炎症反应敏感性。白藜芦醇可通过诱导SIGIRR基因表达缓解NASH。 * 急性肺损伤（ALI）： 在ALI进展中，肺泡巨噬细胞内SIGIRR表达减少。过表达SIGIRR可减轻炎症细胞募集、降低炎性因子产生、改善肺病理。机制上，SIGIRR与CD18共定位，并通过促进其泛素化和蛋白酶体降解来增加CD18蛋白的不稳定性。在人气道上皮细胞（HAECs）中，SIGIRR过表达可通过隔离MyD88减弱TLR4、5、9介导的免疫反应，减少IL-6和TNF-α产生。 * 器官移植与肾纤维化： 在同种异体小鼠移植肾中，SIGIRR表达显著增加，敲除SIGIRR会触发急性排斥反应。在肾缺血-再灌注损伤后，肾巨噬细胞中SIGIRR表达增加，促使其向修复性M2表型极化，减少TLR4介导的激活，从而控制炎症和纤维化。 * 重症胰腺炎（SAP）与重症肌无力（MG）： 在巨噬细胞中过表达SIGIRR可降低TLR4、MyD88等信号分子表达，减少促炎细胞因子（如IL-2, IL-12, IL-17, IFN-γ）分泌，增加抗炎因子IL-10。在MG患者中，血清和PBMCs中IL-37水平降低，且与疾病严重程度相关。IL-37通过与SIGIRR结合，抑制滤泡辅助性T（Tfh）细胞和B细胞的激活。
五、SIGIRR在肿瘤发生与肿瘤免疫中的作用
SIGIRR在肿瘤微环境中的作用具有复杂性，既可作为抑癌因子，也可能在某些情况下促进免疫抑制。 * 肿瘤免疫调节： SIGIRR被鉴定为调节NK细胞成熟和效应功能的一个检查点。SIGIRR缺失导致NK细胞成熟频率增加，激活受体（如IFN-γ、颗粒酶B）表达上调，从而增强对肝癌、肉瘤肺转移和结直肠癌肝转移的抵抗。另一方面，调节性T细胞（Tregs）产生的SIGIRR可抑制常规NK细胞的增殖、IFN-γ产生和细胞毒性。阻断PD-1、SIGIRR或IL-37能消除Tregs对常规NK细胞的抑制。 * 特定肿瘤类型： * 淋巴瘤： 在慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中，SIGIRR表达降低，DNA甲基化可能参与其调控。SIGIRR缺失导致自身免疫反应，并增加老年小鼠弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发生率。 * 肾细胞癌（RCC）： 在透明细胞RCC（ccRCC）中，SIGIRR mRNA表达持续下调。过表达SIGIRR可抑制IL-1信号，提示其可能抑制RCC发生。 * 前列腺癌： SIGIRR在转移灶细胞核中的表达显著降低。多变量分析提示，在低分期（pT2）肿瘤中，SIGIRR的高胞浆表达是生化复发的独立预测因子。 * 结直肠癌（CRC）： IL-37通过SIGIRR依赖性方式拮抗IL-18诱导的CD8+ T细胞增殖和效应功能，可能导致肿瘤免疫逃逸。在CRC患者中，IL-37水平升高与CD8+ T细胞浸润负相关。此外，在人类结肠癌样本中发现了一种功能失活的剪接变体SIGIRRδE8，它通过将全长SIGIRR蛋白捕获在内质网而发挥显性负效应。 * 皮肤癌与乳腺癌： 在皮肤癌模型中，IL-37通过调节SIGIRR-AMPK-AKT信号轴，剥夺CD103+ DCs的抗肿瘤能力。在乳腺癌中，SIGIRR在肿瘤转化过程中上调，抑制IL-1依赖性炎症通路。在SIGIRR基因敲除的乳腺癌小鼠模型中，肿瘤生长和转移减少，NK细胞和CD8+ T淋巴细胞激活增强。
六、SIGIRR在微生物感染与血栓中的作用
七、结论与展望
文章最后总结道，SIGIRR作为一个孤儿受体，其结构与功能具有独特性。虽然IL-37是目前已知的主要配体，但SIGIRR也能不依赖配体直接调节TLR/IL-1R信号。SIGIRR通过负向调控过度炎症反应，在防御微生物感染、调节脂质代谢、影响肿瘤发生发展、减轻器官移植缺血-再灌注损伤等多个生理病理过程中发挥核心保护作用。
未来的研究方向包括：深入理解SIGIRR在特定细胞类型中的精确作用；阐明其突变或多态性影响功能的详细分子机制；探索其可能的亚细胞定位（如线粒体）迁移及其功能意义。尽管存在一些相互矛盾的研究发现，但总体而言，筛选针对SIGIRR这一关键炎症抑制剂的激动剂具有广阔前景。例如，在CD4+ T细胞中诱导SIGIRR表达以治疗SLE、过敏性鼻炎和哮喘，在内皮细胞中用于管理川崎病和肠道疾病，或在肝细胞中用于治疗肝炎，都可能成为适度抑制不当炎症反应的有潜力的药物靶点。
本文的价值在于系统性地整合了当前关于SIGIRR在免疫稳态和疾病中作用的大量研究，清晰地勾勒出其作为核心负向免疫调节器的多重角色和复杂机制，为免疫学、炎症性疾病和肿瘤免疫治疗领域的研究者提供了重要的知识概览和未来研究方向指引。