本研究由来自中国多家机构的 Huang, Yuhong; Song, Xinyang 等人共同完成，发表于 Radiology 期刊的 2025 年 8 月第 316 卷第 2 期。

一、 学术背景 本研究聚焦于乳腺癌治疗领域，特别是新辅助治疗 (neoadjuvant therapy， NAT) 后的肿瘤消退模式 (tumor shrinkage pattern， TSP) 预测。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，NAT 已成为局部晚期可手术乳腺癌的标准治疗前手段，旨在术前缩小肿瘤。肿瘤对 NAT 的反应模式，尤其是同心性 (concentric) 与非同心性 (nonconcentric) 消退，对于后续手术决策至关重要。同心性消退意味着肿瘤向心性缩小，便于进行保乳手术 (breast-conserving surgery， BCS) 并确保切缘阴性，而非同心性消退则可能导致术后残留风险增加，从而影响局部复发和远处转移的风险。然而，临床上缺乏可靠的生物标志物来准确预测哪种患者会出现同心性消退。

磁共振成像 (MRI) 因其能提供详尽的肿瘤形态学和动力学信息，是监测 NAT 反应的重要工具。放射组学 (Radiomics) 通过计算分析从医学影像中提取大量定量特征，在疾病诊断、治疗评估和预后预测方面展现出潜力。传统的放射组学将肿瘤视为均质实体，忽略了其内部动态的异质性。为克服此局限，纵向放射组学 (longitudinal radiomics) 已被探索用于提升预测性能。近年来，栖息地放射组学 (habitat radiomics) 和深度学习 (deep learning， DL) 技术的发展，使得从影像中更精细地刻画肿瘤内异质性成为可能。同时，新兴研究表明，瘤内微生物组 (intratumoral microbiome) 可能通过调节免疫细胞浸润和细胞因子信号来影响治疗反应。但是，整合瘤内微生物组信息、纵向 MRI 以及先进影像分析技术来预测 TSP 的研究，据作者所知尚未见报道。

因此，本研究旨在开发并验证一个整合瘤内微生物组相关信息的 MRI 模型，以准确预测乳腺癌患者接受 NAT 后的肿瘤消退模式，从而辅助临床医生制定更精准的手术方案，提高保乳手术的成功率。

二、 详细研究流程 本研究是一项回顾性、多中心研究，纳入了 2015年7月至2023年4月期间在12家机构接受 NAT 并后续手术的乳腺癌患者。

1. 研究对象与数据准备：研究最初获取了2538名患者的数据，经过筛选（排除标准包括既往乳腺癌治疗史、诊断时即有转移性疾病、图像质量差或 MRI 序列不全、非标准 NAT 方案等），最终纳入2249名女性患者（中位年龄49岁）。患者被随机分为训练集 (n=671)、内部验证集 (n=335) 和外部验证集 (n=1243)。所有患者均接受了 NAT 前 (pre-NAT) 和 NAT 中期 (mid-NAT) 的乳腺 MRI 扫描。研究收集了包括临床、病理和瘤内微生物组（通过逆转录定量聚合酶链反应、免疫组化和荧光原位杂交检测）在内的多维度数据。病理学家根据美国癌症联合委员会指南评估手术标本，将肿瘤反应分为六类，并将病理完全缓解 (pathologic complete response) 和单灶性退缩 (unifocal regression) 定义为同心性消退，其余类型定义为非同心性消退。

2. 图像预处理与肿瘤分割：研究选取了动态对比增强 T1 加权序列的第二期后对比图像进行分析。预处理包括信号强度标准化、体素重采样至 1 mm³ 分辨率以及 N4 偏置场校正。为实现高效、可重复的肿瘤分割，研究训练了一个三维 U-Net 模型来自动勾画肿瘤感兴趣区域。该模型的训练数据由经验丰富的放射科医生手动勾画的肿瘤区域提供。结果显示，该三维 U-Net 模型在 pre-NAT 和 mid-NAT MRI 图像上的自动分割结果与手动分割结果高度一致（训练集、内部验证集、外部验证集的 Dice 系数分别为 0.⁹⁶⁄₀.⁹²⁄₀.91 和 0.⁹⁶⁄₀.⁹⁰⁄₀.88），表明其分割精度高。

3. 特征提取与选择：研究采用了两类方法来提取影像特征。

   • 栖息地放射组学特征：首先，利用无监督 K-means 聚类将自动分割出的肿瘤划分为反映不同侵袭性和血管化特征的亚区域（即“栖息地”）。然后，从每个栖息地中提取了形状、强度、纹理和小波特征。
   • 深度学习特征：使用预训练的三维 ResNet-50 模型的最终层来提取深度特征。 随后，研究结合瘤内微生物组丰度数据，构建了“微生物组-放射组学”和“微生物组-深度学习”特征矩阵。为了筛选出最相关的预测特征，研究进行了严格的特征选择流程：(1) 保留可重复性高（组内相关系数 > 0.8）的特征；(2) 通过 Mann-Whitney U 检验筛选出在同心与非同心消退组间有显著差异的特征（p < 0.05）；(3) 通过 Spearman 相关分析筛选出与瘤内微生物组丰度显著相关的特征（p < 0.05）；(4) 使用 LASSO 回归减少特征冗余；(5) 最后应用 Boruta 算法，保留重要性得分高于“影子特征”的特征。经过此流程，最终保留了11个栖息地放射组学特征和11个深度学习特征，这些特征均与瘤内微生物组丰度高度相关（Spearman r > 0.8; p < 0.05）。

4. 模型开发与验证：研究开发了五个预测模型：四个单时间点模型（pre-NAT 栖息地模型、mid-NAT 栖息地模型、pre-NAT ResNet-50 模型、mid-NAT ResNet-50 模型）以及一个融合模型 (fusion model)。融合模型通过集成学习技术，整合了临床因素、栖息地放射组学特征和深度学习特征。所有模型均在训练集上开发，并在内部和外部验证集上进行独立验证。模型性能通过接受者操作特征曲线下面积 (area under the receiver operating characteristic curve， AUC)、准确率、敏感性和特异性等指标进行评估。此外，研究还进行了亚组分析，以评估融合模型在不同分子亚型（如 HER2阳性、HR+/HER2-、三阴性）和肿瘤分期（II 期和 III 期）患者中的表现。为了解释模型决策，研究使用了 SHAP (Shapley Additive Explanations) 值分析。

三、 主要结果 1. 患者特征与微生物组关联：在所有数据集中，约55%的患者出现了同心性消退（总2249人中的1238人）。分析发现，出现同心性消退的肿瘤，其瘤内微生物组丰度显著高于非同心性消退的肿瘤（p < 0.001），免疫组化检测的细菌脂多糖强度和荧光原位杂交检测的微生物信号也显著更高，这提示瘤内微生物组可能与治疗反应模式存在生物学关联。

1. 模型预测性能：

   • 融合模型性能卓越：在训练集、内部验证集和外部验证集中，融合模型的 AUC 分别为 0.96、0.89 和 0.87。在外部验证集中，其准确率、敏感性和特异性分别为79.2%、74.2%和85.3%。
   • 融合模型优于单时间点模型：在所有验证集中，融合模型的 AUC 均显著高于任何一个单时间点模型（内部验证集：0.89 vs. 0.80-0.83；外部验证集：0.87 vs. 0.74-0.81；所有比较 p < 0.05）。这表明整合 pre-NAT 和 mid-NAT 的纵向信息能有效提升预测准确性。
   • 模型鲁棒性强：亚组分析表明，融合模型在不同分子亚型（AUC 范围 0.85–0.91）和不同肿瘤分期（AUC 范围 0.84–0.89）的患者中均保持稳健且优越的性能。
   • 单时间点模型的局限性：单时间点模型的性能较低且波动较大，其中 pre-NAT ResNet-50 模型在外部验证集中的 AUC 仅为 0.74。

2. 模型可解释性：SHAP 值分析表明，筛选出的栖息地放射组学特征和深度学习特征均能独立、一致地对预测同心性消退做出贡献。特征相关性分析证实这些特征之间相互独立，支持了栖息地放射组学特征与深度学习特征的互补性。

3. 决策曲线分析：决策曲线分析显示，在广泛的阈值概率范围内，融合模型相比于单时间点模型和“全治”或“全不治”策略，能提供更高的临床净获益。

四、 结论与意义 本研究成功开发并验证了一个基于瘤内微生物组相关 MRI 的融合模型，该模型能够高精度地预测乳腺癌患者接受新辅助治疗后的肿瘤消退模式。其科学价值在于首次将瘤内微生物组信息、纵向 MRI 影像、先进的栖息地放射组学和深度学习技术进行整合，构建了一个强大的预测框架，不仅证实了瘤内微生物组与影像表型之间的潜在联系，也证明了纵向影像信息在捕捉肿瘤动态异质性方面的重要性。其应用价值在于，该模型有望在术前辅助临床医生识别出更适合保乳手术的患者，从而为实现个体化、精准化的手术治疗决策提供有力工具，并可能提高保乳手术的成功率。

五、 研究亮点 1. 创新性的多模态融合：本研究首次将瘤内微生物组数据与 MRI 影像组学、深度学习特征相结合，开创了预测肿瘤治疗反应的新范式。 2. 强大的纵向设计：利用 pre-NAT 和 mid-NAT 两个时间点的 MRI 数据构建融合模型，有效捕获了治疗过程中肿瘤异质性的动态变化，显著提升了预测性能，超越了单时间点模型。 3. 先进的技术方法：采用了三维 U-Net 进行自动化高精度肿瘤分割、栖息地放射组学以刻画肿瘤内空间异质性、以及深度学习 ResNet-50 提取深层影像特征，并结合了严谨的特征选择流程（如 LASSO 和 Boruta 算法），确保了模型的可靠性和可解释性。 4. 广泛且严格的验证：研究在包含超过两千名患者的多中心数据集上进行了训练、内部验证和外部验证，并在不同分子亚型和分期的患者亚组中验证了模型的鲁棒性，证明了其良好的泛化能力。 5. 明确的临床转化潜力：模型输出结果为二分类（同心 vs. 非同心消退），直接与临床手术决策（是否适合保乳）挂钩，具有清晰的临床应用路径。

六、 其他有价值内容 研究也坦诚地指出了其局限性：(1) 仅使用了动态对比增强 MRI 序列，未纳入多参数 MRI 或其他影像模态（如超声），可能限制了模型性能；(2) 预测模型未纳入腋窝淋巴结状态，而后者对评估复发和转移风险很重要；(3) 研究对象仅来自中国人群，需要在其他国家和地区的人群中进行验证；(4) 当前的二分类模型虽然有助于保乳手术决策，但未能区分疾病进展等需要调整 NAT 方案的其他反应模式，未来可开发多分类模型以拓展临床应用。作者建议未来进行前瞻性研究，以进一步评估该模型在真实临床工作流程中的效用和对患者结局的影响。