本文研究的作者是Lærke K. Tolstrup（第一及通讯作者）、Lars Bastholt、Ann-Dorthe Zwisler、Karin B. Dieperink和Helle Pappot。他们主要来自丹麦的奥登塞大学医院肿瘤科（Department of Oncology, Odense University Hospital）、南丹麦大学REHPA康复与姑息治疗知识中心（REHPA – The Danish Knowledge Center for Rehabilitation and Palliative Care）以及南丹麦大学临床研究所（Institute of Clinical Research, University of Southern Denmark）和哥本哈根大学医院Rigshospitalet肿瘤科。这项研究发表于《Journal of Patient-Reported Outcomes》期刊，于2019年在线发布。
这项研究属于临床肿瘤学、患者报告结局（Patient-Reported Outcomes， PROs）和药物安全性监测的交叉领域。研究的学术背景源于免疫检查点抑制剂在转移性黑色素瘤治疗中的广泛应用。虽然这类免疫疗法显著改善了患者生存，但其带来的免疫相关不良事件（Adverse Events, AEs）可能非常严重，甚至危及生命。目前，临床实践中通常使用通用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）由医护人员定期（例如每三周一次）进行评估。然而，这种评估方式存在两个主要问题：首先，在评估间隔期内，症状可能从轻微发展为严重；其次，有证据表明临床医生可能低估患者症状的出现和严重程度。因此，研究人员假设，让患者更频繁地通过自我报告工具参与症状监测，可以优化毒性监测，实现早期识别和干预。
在此背景下，美国国家癌症研究所开发了患者报告结局-通用不良事件术语标准（PRO-CTCAE）库，这是一个专门用于患者自我报告症状性不良事件的工具。然而，该库包含大量项目，针对不同的疾病和治疗人群，如何从中选择最相关、最重要的症状来构建有效的问卷，尚无明确指南。特别是对于接受免疫治疗的黑色素瘤患者，其症状谱与化疗患者有显著差异。因此，本研究的主要目标是：为接受免疫治疗的黑色素瘤患者，从PRO-CTCAE库中识别出适合自我报告的症状及其对应的问题条目，并评估该工具是否涵盖了所有相关的症状。这项工作的最终目的是为后续的一项随机临床试验设计一个针对性的PRO问卷。
研究的详细工作流程主要包括四个核心步骤，其设计旨在通过多源数据交叉验证，确保所选症状的全面性和代表性。
第一步是系统的文献检索。研究团队于2016年6月，在PubMed、Embase和CINAHL三个数据库中进行了检索。检索策略结合了与癌症、免疫治疗、不良事件和黑色素瘤相关的关键词。检索范围限定于1996年1月1日至2016年6月22日之间发表的英文随机临床试验。纳入标准包括：比较免疫疗法与化疗或安慰剂、比较不同剂量的免疫疗法、比较不同免疫疗法、或比较免疫疗法与其他癌症疗法的研究。经过标题、摘要筛选以及全文审查，最初检索到的3165篇文献最终有10篇被纳入分析。这些随机临床试验共涉及5706名患者，使用了伊匹木单抗（Ipilimumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）或纳武利尤单抗（Nivolumab）等药物，或它们的组合。研究人员从这些文章中提取报告的不良事件数据。
第二步是图表审计。这一步骤旨在验证从国际文献中发现的不良事件是否与临床实践中患者实际经历的症状一致。研究在丹麦南部地区奥登塞大学医院肿瘤科进行。研究人员在获得科室负责人同意和患者知情同意后，于2016年6月至8月期间，审查了37名接受免疫治疗的黑色素瘤患者的医疗记录，共涉及48次治疗（一些患者先后接受了不同药物治疗）。审查的患者接受了抗PD-1（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）或抗CTLA-4（伊匹木单抗）治疗。不良事件信息主要来源于一个根据CTCAE v4标准预制的供医生记录症状严重程度的毒性监测表，同时也包含了病历中的自由文本记录。为确保数据标准化，所有来自病历的描述（如“味觉改变”）都被统一转换为CTCAE标准术语（如“味觉障碍”）。
第三步是审查产品信息。为确保没有遗漏任何重要的不良反应，研究人员查阅了欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）关于伊匹木单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的官方产品信息（说明书）。此步骤旨在补充文献和图表审计可能未捕捉到的信息。
第四步是数据整合与问卷构建。在收集了来自上述三个来源的不良事件列表后，研究团队（包括项目经理和两名擅长处理免疫相关症状的医生）开始筛选症状。研究事先确定，由于目标是识别适合自我报告的症状，因此仅纳入症状性不良事件，而排除基于实验室检查的事件和体格检查发现。团队将三个来源的数据进行比对和整合，对照PRO-CTCAE库中的现有条目，确定最终应纳入问卷的症状。为了确保表面效度，初步构建的问卷随后由4名患者和5名医疗保健专业人员进行了试点测试。
本研究并未采用新颖或自创的实验方法、设备或算法。其核心创新之处在于系统化、多途径的症状选择工作流程，这本身就是一种方法学上的严谨实践。数据分析工作流程相对直接，主要是对定性列表（不良事件名称）进行频率比对和归类整合，以确定哪些症状在多个来源中普遍出现，从而证明其重要性。
研究的主要结果清晰地展示了一个系统筛选过程的产出。在文献检索环节，纳入的10篇大规模随机临床试验提供了来自研究环境下的广泛不良事件谱。在图表审计环节，对37名患者（48次治疗）医疗记录的分析证实，这些患者在日常临床实践中经历的症状与文献报道高度一致。产品信息审查则补充了一个在文献中虽出现但未被列为“非常常见”的症状——注射部位反应，并因其在产品信息中被列为“非常常见”而被加入。
通过整合三个来源的数据，研究团队最终从PRO-CTCAE库中选出了28个症状性不良事件，对应56个具体问题。此外，还额外添加了一个关于“便血”的问题，因为它虽然是结肠炎（一种严重的免疫相关不良事件）的潜在征兆，但并未包含在PRO-CTCAE库中。这28个症状根据其发生频率被分为三类，并详细列于结果表格中。其中，有15个症状被归类为“非常常见”（可能影响超过10%的患者）。恶心、厌食、腹泻、腹痛、皮疹、瘙痒、关节痛和疲劳这8个症状在所有三个数据源中都显示为常见。呕吐、便秘、呼吸困难、肌痛、注射部位反应、头痛和寒战这7个症状在至少一个或两个数据源中为非常常见。此外，有11个毒性作用在两个或三个数据源中被认定为“常见”（可能影响多达10%的患者），因此也被纳入。虽然抑郁在数据中并不常见，但因其是唯一涉及心理健康的症状，且一旦发生可能非常严重，故被特意纳入。关于“全身乏力”，虽然常见，但由于其与PRO-CTCAE库中的“疲劳”症状内涵重叠，且后者已涵盖乏力、衰弱和不适感，因此未被重复纳入。试点测试的反馈表明，该问卷表面看来是一个良好的工具，能够充分涵盖相关不良事件，并且填写起来不复杂、耗时短。
这些结果之间的逻辑关系是递进和互补的。文献检索提供了基于大规模临床试验的“理想化”或“标准化”不良事件列表。图表审计则作为现实世界证据，验证了这些症状在真实临床环境中的实际发生情况，增强了所选症状的代表性和外部效度。产品信息审查作为药品监管的官方安全信息来源，起到了查漏补缺和最终确认的作用。三个独立来源的高度一致性，强有力地支持了最终症状列表的可靠性和适用性。这些结果为构建一个科学、精简且有针对性的PRO问卷奠定了坚实的基础，并直接导向了研究的最终结论。
本研究的结论是：对于接受免疫治疗的黑色素瘤患者，密切的症状监测至关重要。让患者使用PRO问题进行症状自我报告，可能是早期发现不良事件的有效方式之一。为此，前期的问卷问题筛选准备工作必须严谨。本研究通过系统回顾文献、审查产品信息以及进行图表审计这三种方法，揭示了对该患者群体最重要和最相关的症状，从而使得设计一个基于PRO-CTCAE、适合所研究患者群体的PRO问卷成为可能。这项研究成果已应用于一项正在进行的随机临床试验中。
该研究的意义和价值体现在多个层面。在科学价值方面，它提供了一种为特定治疗人群（免疫治疗的黑色素瘤患者）系统筛选PRO-CTCAE条目的方法学范例，填补了该领域缺乏明确指南的空白。它强调了结合临床试验数据、真实世界临床数据和官方药品信息进行三角验证的重要性。在应用价值方面，研究产生的具体28项症状（56个问题）列表，为临床医生和研究者设计针对该人群的毒性监测工具提供了可直接使用的蓝图，有助于实现更精准、更及时的患者症状管理，最终可能改善患者安全和生活质量。研究还指出，在症状选择中需要权衡全面性与患者负担，并考虑纳入一些虽不常见但后果严重的关键症状（如抑郁、便血）。
本研究的亮点在于：首先，其重要的发现是，通过多源数据验证，成功确定了针对接受免疫治疗的黑色素瘤患者的28个核心症状性不良事件，为定制化PRO工具提供了明确依据。其次，研究方法的创新性与严谨性是其核心特色。它没有采用单一的、可能片面的方法，而是创造性地整合了文献证据、真实世界临床数据和监管信息，这种“三位一体”的筛选流程确保了结果的稳健性和临床相关性。最后，研究对象的特殊性也很突出，它聚焦于当时PRO-CTCAE工具尚未充分应用的免疫治疗领域，特别是具有独特毒性谱的黑色素瘤患者，具有明确的临床需求和前沿性。
其他有价值的内容包括：研究讨论了问卷设计的平衡艺术，即如何在涵盖所有相关症状与避免患者因问题过多而产生疲劳之间取得平衡，并引用了之前在前列腺癌患者中的可行性研究数据作为支撑。研究还解释了为何未将某些通用生活质量问卷纳入考虑，因为本研究的核心目标是早期检测不良事件，而PRO-CTCAE是为此目的专门开发的工具。同时，研究也展望了未来研究可以将PRO与生活质量测量相结合。此外，研究纳入了当时（2016年）尚未成为丹麦标准治疗的联合免疫疗法研究，使得设计的问卷具有前瞻性，能够适应治疗方案的快速演进。这些思考展现了研究团队的全面性和前瞻性视野。