该研究题为“An airway epithelial IL-17A response signature identifies a steroid-unresponsive COPD patient subgroup”，由Stephanie A. Christenson、David J. Erle 和 Prescott G. Woodruff等多名研究者联合完成，作者分别来自University of California, San Francisco (UCSF)、University Medical Center Groningen等多个研究机构。该文章发表在《The Journal of Clinical Investigation》期刊上，具体发表时间为2019年1月，文章编号为JCI.129(1):169-181。
慢性阻塞性肺病（COPD）是一种与吸烟高度相关的异质性呼吸道疾病，其特征为气道阻塞和炎症反应。这种炎症即使在戒烟后仍可能持续，且对糖皮质激素治疗的反应呈现差异性。此外，COPD患者通常存在不同的生物学分型，这些分型与分子水平上的炎症机制有关。研究表明，通过鉴别这些生物学分型（“molecular phenotypes”），可以实现治疗个性化，从而提高疗效。然而目前对这些分型的研究主要集中在与Type 2炎症相关的靶标领域（如嗜酸性炎症），对于非Type 2通路的探索较为稀缺。
现有证据表明，IL-17A（白细胞介素17A）在中性粒细胞性炎症以及糖皮质激素耐药性中起重要作用。IL-17A通过刺激气道上皮细胞释放趋化因子，招募中性粒细胞和巨噬细胞，从而进一步推动COPD病理进程。研究人员提出，关注IL-17A的相关通路可能有助于鉴别一种对糖皮质激素不敏感且可能对反IL-17生物治疗更具响应的COPD患者亚组。
本研究旨在通过基因表达分析建立IL-17A反应的分子签名(signatures)，并在COPD患者群体中探索这些分子签名与临床特征、影像特征、以及治疗反应的相互关系。
该研究设计分为以下几个主要步骤，每一步都包含不同的实验流程和数据分析：
1. IL-17A反应基因签名的构建和验证
研究人员从与人类支气管气道上皮基因表达相关的转录组数据中提取受到IL-17刺激后显著改变的基因集。在实验室培养条件下，人支气管上皮细胞（Human Bronchial Epithelial Cells, HBECs）被分为IL-17A刺激组和对照组。队列中基因表达的log2倍数变化用于筛选基因，选择表达量上调最显著的100个基因。
在第一个数据集中，研究者利用“弹性网络回归法”(Elastic Net Regression)筛选与代表性基因CCL20密切相关的10个基因，最终生成了一个11基因的IL-17响应签名（包含CCL20）。该签名在IL-17刺激模型中具有良好的特异性，并排除了Type 1和Type 2炎症途径对签名影响的可能性。
为了进一步验证，该签名还在两个随机对照试验中得到确认，这两个试验分别评估了IL-17阻断剂（如Ixekizumab和Brodalumab）治疗银屑病时对相应皮肤病变的基因签名影响。结果显示，在治疗后基因签名显著下降，与临床病情好转一致。
2. 数据集分析与病患分组
本研究包括三个COPD人群研究队列：
- BAE队列：237名曾吸烟者（包括85名COPD患者和152名未患病者）。通过支气管镜获取气道刷样标本后，分析基因表达与肺功能的相关性。 - GLUCOLD队列：79名中到重度COPD患者，基线时未使用激素，经过气道活检后被随机分配接受30个月吸入性糖皮质激素（ICS）治疗或安慰剂治疗。 - SPIROMICS队列：47名轻到中度COPD患者，研究中通过定量CT影像（包括肺功能小气道疾病和气肿分区分析）来评价肺部病理特征。
队列分析中进一步确认了IL-17基因签名的表达水平在COPD患者中存在异质性，并利用聚类算法（NbClust方法）将患者分类为“IL-17高”和“IL-17低”亚组以进行后续比较和治疗响应评估。
1. IL-17基因签名与炎症特征的关联性
- IL-17基因签名在COPD患者中显著上调，与气道中性粒细胞和巨噬细胞的增加显著相关。 - 研究发现，与嗜酸性粒细胞(Type 2炎症标志物)无显著关联，这表明IL-17炎症是一种独立的炎症通路。
2. IL-17基因签名与临床及影像学特征的关联性
- 在SPIROMICS队列中，IL-17基因签名与功能性小气道疾病（Functional Small Airways Disease, FSAD）的增加显著相关，但与气肿区无显著关联。 - 在BAE和GLUCOLD队列中，IL-17基因签名与肺功能下降（FEV1%预测值递减）呈显著负相关，提示基因表达水平越高，COPD的疾病严重程度越高。
3. IL-17基因签名与激素治疗的关系
在GLUCOLD队列中，高IL-17签名患者对吸入性糖皮质激素（ICS）响应较差，而IL-17低表达患者的FEV1值改善更显著。这种差异性不依赖于Type 2炎症标志物的水平（如嗜酸性粒细胞）或其他白细胞计数参数，表明IL-17基因签名具有独特的预测价值。
4. IL-17阻断剂的验证效用
在银屑病试验队列中，IL-17阻断剂（Ixekizumab和Brodalumab）能够显著减少病变部位的IL-17基因签名表达，与临床改善一致，为此类生物疗法在COPD亚群中的潜在适用性提供间接支持。
通过建立和验证IL-17相关基因签名，该研究首次明确区分了COPD患者中的一个生物学亚组特征，即这些患者表现出IL-17驱动的炎症，且治疗反应对激素不敏感。此发现可能对COPD管理具有以下重要意义： 1. 通过精确定义患者亚组，促进个性化治疗策略的发展。 2. 提供了IL-17签名作为生物标志物的潜在应用途径，用于预测患者对糖皮质激素的响应。 3. 鉴定了IL-17通路作为新治疗靶点，尤其在已获批用于自身免疫疾病的抗IL-17生物药物（如用于治疗银屑病和银屑病关节炎的药物）扩展至呼吸疾病的可能性。