转移性胰腺导管腺癌中CXCR4拮抗与PD1抑制的II期临床试验研究报告
作者及发表信息
本研究由Katherine M. Bever、Sarah M. Shin（共同第一作者）及Dung T. Le、Won Jin Ho（共同通讯作者）等来自约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心的团队完成，发表于OncoImmunology期刊（2025年，第14卷第1期，文章编号2543614）。
学术背景
科学领域：本研究聚焦于癌症免疫学（cancer immunology），特别是针对胰腺导管腺癌（PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma）的免疫治疗策略。
研究动机：PDAC因其致密的纤维化间质和富含髓系细胞的免疫抑制性微环境（TME, tumor microenvironment），对免疫检查点抑制剂（ICI, immune checkpoint inhibitors）普遍耐药。尽管CXCR4-CXCL12轴阻断联合PD1/PD-L1抑制剂在临床前研究中显示出潜力，但其临床效果尚不明确。
研究目标：评估CXCR4拮抗剂plerixafor（AMD3100）联合PD1抑制剂cemiplimab在转移性PDAC患者中的临床活性、安全性及免疫微环境调控机制。
研究流程
1. 临床试验设计
- 研究对象：21例既往接受过系统治疗的转移性PDAC患者。
- 治疗方案：每21天为一个周期，第1-7天持续静脉输注plerixafor（80 μg/kg/h），第1天静脉注射cemiplimab（350 mg）。
- 主要终点：客观缓解率（ORR, objective response rate）；次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
- 样本采集：基线及治疗期间采集外周血和肿瘤穿刺活检样本，用于免疫细胞动态分析。
2. 外周血与肿瘤组织分析
- 外周血分析：
- 方法：通过质谱流式细胞术（CyTOF, cytometry by time-of-flight）分析免疫细胞亚群及表面标志物（如CXCR4、CCR2、PD1）。
- 发现：plerixaof显著增加循环中的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞及CD34+造血干细胞（p < 0.001），且单核细胞高表达CCR2/CXCR2等趋化因子受体。
- 肿瘤组织分析：
- 方法：采用成像质谱流式（IMC, imaging mass cytometry）对28份FFPE样本进行38标志物检测，结合FlowSOM聚类分析。
- 发现：治疗组肿瘤中CD8+ T细胞密度显著增加（p = 0.027），但同时伴随粒细胞（CD15+）和免疫抑制性巨噬细胞（CD163+CD206+）的浸润；空间分析显示巨噬细胞与T细胞的邻近性增强（p < 0.001）。
3. 小鼠模型验证
- 模型构建：采用免疫抵抗型PDAC模型（KPCy 6419C5），模拟临床治疗方案（AMD3100或BL8040联合αPD1）。
- 关键实验：
- 粒细胞与巨噬细胞靶向：通过抗Ly6G抗体耗竭粒细胞，或联合CD40激动剂（αCD40）与CSF1R抑制剂（αCSF1R）靶向巨噬细胞。
- 结果：巨噬细胞靶向显著抑制肿瘤生长（p < 0.0001），而粒细胞耗竭无显著效果；CXCR4拮抗导致CD206hi巨噬细胞亚型富集，削弱免疫疗效。
主要结果
- 临床疗效：仅2例患者达到疾病稳定（SD），中位PFS为1.9个月，中位OS为4.5个月，疗效有限。
- 免疫机制：
- 细胞招募：plerixaof成功动员T细胞进入肿瘤，但同时招募免疫抑制性髓系细胞。
- 空间互作：巨噬细胞与T细胞的近距离接触可能抑制T细胞功能，而粒细胞与T细胞无显著空间关联。
- 临床前验证：巨噬细胞靶向（αCD40+αCSF1R）可逆转免疫抑制，但CXCR4拮抗可能通过富集CD206hi巨噬细胞抵消这一效果。
结论与价值
科学意义：本研究首次在临床和临床前层面证实，CXCR4拮抗虽能招募T细胞，但巨噬细胞介导的免疫抑制是PDAC免疫治疗的主要障碍。
应用价值：提出了“CXCR4拮抗+巨噬细胞靶向”的联合策略潜力，为后续临床试验设计提供理论依据。
研究亮点
- 多组学整合：结合CyTOF、IMC和高维空间分析，全面解析免疫微环境动态。
- 转化医学：通过平行小鼠实验验证临床发现，明确巨噬细胞的关键作用。
- 创新性靶点：揭示CXCR4拮抗导致的巨噬细胞亚型富集是疗效受限的新机制。
其他有价值内容
- 毒性数据：plerixaof的主要副作用为感觉异常（48%）、发热（24%）和晕厥（9.5%）；cemiplimab相关免疫性肝炎发生率为5%。
- 临床启示：需探索持续CXCR4抑制或联合化疗（如COMBAT/KEYNOTE-202试验）以优化疗效。