TAM受体在自身免疫疾病和癌症中的蛋白水解：它向我们传递了什么？

作者与发表信息
本文由Ilona Malikova、Anastassiya Worth、Diana Aliyeva、Madina Khassenova、Marina V. Kriajevska和Eugene Tulchinsky共同完成，作者单位包括哈萨克斯坦纳扎尔巴耶夫大学生物医学科学系和英国莱斯特大学遗传与基因组生物学系。论文于2025年发表在期刊*Cell Death and Disease*上，标题为《Proteolysis of TAM receptors in autoimmune diseases and cancer: what does it say to us?》。

主题与背景
本文是一篇综述性论文，聚焦于TAM受体酪氨酸激酶家族（Tyro3、Axl、Mer）的蛋白水解过程及其在自身免疫疾病和癌症中的作用。TAM受体通过调控吞噬作用（efferocytosis）和免疫抑制维持组织稳态，而其蛋白水解产生的可溶性形式（sTAM）在疾病中表现出双重作用：在自身免疫疾病中可能抑制信号传导，而在癌症中却与不良预后相关。

主要观点与论据

1. TAM受体的生物学功能与蛋白水解机制
TAM受体是单次跨膜蛋白，其胞外域（ectodomain, ED）可被金属蛋白酶（如ADAM10/17）剪切，释放可溶性sTAM。这一过程可能通过两种途径影响信号传导：
- 抑制经典通路：sTAM作为诱饵受体（decoy receptor）结合配体（如Gas6、Pros1），阻断膜受体激活。
- 激活非经典通路：胞内域（intracellular domain, ICD）通过γ-分泌酶介导的调节性膜内蛋白水解（regulated intramembrane proteolysis, RIP）进入细胞核，形成核TAM（nTAM），调控基因转录（如Snail促进上皮-间质转化EMT）。
支持证据：
- 实验显示，ADAM10/17抑制剂可减少sTAM生成（Thorp et al., 2011）；
- 核定位的Axl ICD在胰腺癌细胞中通过结合TP53启动子抑制其表达（Lu et al., 2017）。

2. TAM蛋白水解在自身免疫疾病中的作用
在系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）等疾病中，sTAM水平升高与疾病活动性正相关，可能通过以下机制加剧炎症：
- 吞噬功能受损：sTAM竞争性抑制膜受体介导的凋亡细胞清除，导致次级坏死和自身抗原释放。
- 免疫抑制信号减弱：TAM受体缺失的小鼠表现出自身免疫表型（如狼疮样症状）。
支持证据：
- SLE患者血清中sMer水平与疾病严重程度相关（Ballantine et al., 2015）；
- MS患者脑部病灶中ADAM10/17表达上调（Weinger et al., 2009）。

3. TAM蛋白水解在癌症中的矛盾作用
尽管TAM信号在肿瘤微环境（TME）中促进免疫逃逸，但sTAM高表达却与癌症进展相关，可能的解释包括：
- 肿瘤细胞特异性信号切换：sTAM可能反映肿瘤细胞中高表达的膜受体被剪切，同时nTAM激活促转移通路（如EMT）。
- 微环境配体过载：肿瘤细胞或基质细胞分泌过量Gas6/Pros1，抵消sTAM的诱饵效应。
支持证据：
- 肝癌患者血清sAxl水平是比甲胎蛋白更敏感的诊断标志物（Dengler et al., 2017）；
- 结直肠癌中核Tyro3通过磷酸化Brd3激活Snail表达（Hsu et al., 2023）。

4. 临床转化潜力
- 生物标志物：sTAM可能用于癌症和自身免疫疾病的诊断或治疗反应监测（如黑色素瘤患者sAxl水平预测免疫治疗耐药性）。
- 治疗靶点：TAM抑制剂（如MRX-2843）或激动剂（如Gas6）正在开发中，需结合疾病背景选择策略。

论文价值
本文系统整合了TAM受体蛋白水解的分子机制与病理意义，提出以下创新观点：
1. 疾病特异性双刃剑效应：sTAM在自身免疫病中抑制信号，在癌症中却可能标志恶性进展。
2. 非经典通路的重要性：nTAM的发现为癌症转移提供了新机制。
3. 临床转化框架：强调了sTAM作为液体活检标志物的潜力，并呼吁针对不同疾病设计靶向策略。

亮点
- 首次全面比较TAM蛋白水解在自身免疫和癌症中的差异作用；
- 提出“配体-受体-剪切”动态平衡模型，解释sTAM的病理矛盾性；
- 结合遗传学、细胞实验和临床数据，论证层次清晰。

总结
本文为理解TAM受体的病理功能提供了新视角，其核心在于蛋白水解介导的信号多样性。未来研究需明确sTAM的具体细胞来源，并探索靶向nTAM的治疗策略。