学术研究报告：基于多尺度影像组学特征的NSCLC瘤内异质性量化研究

一、研究团队与发表信息
本研究的通讯作者为清华大学自动化系生物信息学系的Xuegong Zhang与广东省人民医院的Wenzhao Zhong，合作单位包括清华大学、广东省人民医院及福州数据技术研究院。研究于2022年8月在线发表于European Radiology（2023年33卷，893-903页），标题为《ITHscore: Comprehensive Quantification of Intra-Tumor Heterogeneity in NSCLC by Multi-Scale Radiomic Features》。

二、学术背景与研究目标
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其瘤内异质性（Intra-Tumor Heterogeneity, ITH）是治疗失败和耐药性的关键因素。传统活检因采样局限无法全面表征ITH，而CT影像可提供肿瘤整体形态与纹理信息。本研究旨在开发一种名为ITHscore的多尺度量化指标，通过整合局部影像组学特征和全局像素分布模式，从CT图像中无创评估ITH，并验证其与肿瘤表型、基因型及预后的关联。

三、研究流程与方法
1. 数据收集与预处理
- 队列设计：纳入6个多中心队列（共1399例患者），包括4个公共数据集（Lung1、R01、RIDER、HN1）和2个内部队列（GDPH-1、GDPH-2）。
- 排除标准：无肿瘤标注、内部空洞过大或CT图像面积小于50像素的病例。
- 影像参数：CT扫描厚度0.60–1.25 mm，采用中锐利重建算法。

1. ITHscore计算流程

   • 局部特征提取：对肿瘤区域内每个像素计算104种影像组学特征（如灰度共生矩阵、小波变换特征），覆盖强度、纹理等多维度信息。
     
   • 全局聚类分析：基于局部特征对像素进行无监督聚类，生成聚类标签图（cluster label map），直观展示肿瘤区域的异质性分布模式。
     
   • 量化指标设计：ITHscore通过以下公式计算：
     [ \text{ITHscore} = 1 - \frac{1}{S{\text{total}}} \sum{i=1}^{v} \frac{S_{i,\max}}{ni} ] 其中(v)为聚类数，(S{i,\max})为第(i)类最大连通区域面积，(n_i)为连通区域数量。ITHscore越接近1，表明肿瘤异质性越高。
     
   • 软件工具：开发Python包ITHscore（开源地址：https://pypi.org/project/ITHscore）。
     

2. 验证与分析

   • 表型关联：通过Wilcoxon秩和检验分析ITHscore与肿瘤分期（IA1–IA3）、病理类型（AAH/AIS/MIA/IAC）及侵袭性（淋巴/胸膜侵犯）的关联。
     
   • 生存分析：采用Kaplan-Meier和Cox比例风险模型评估ITHscore对总生存期（OS）和无病生存期（DFS）的预测能力。
     
   • 基因组学分析：基于R01队列的RNA-seq数据，通过基因集富集分析（GSEA）探索ITHscore相关的信号通路。
     

四、主要研究结果
1. ITHscore与肿瘤进展
- 在GDPH队列中，ITHscore从IA1到IA3期显著递增（(p < 0.001)），且能区分病理类型（MIA与IAC的差异显著，(p < 0.001)）。
- ITHscore在淋巴血管侵犯（LVI, (p = 0.003)）和胸膜侵犯（PI, (p = 0.001)）的肿瘤中显著升高。

1. 预后预测价值

   • 在Lung1队列中，高ITHscore组OS更差（HR=1.454, (p = 0.004)）；GDPH-2队列中DFS风险比达10.604（(p = 0.005)）。
     
   • 多变量分析显示，ITHscore是早期肺腺癌DFS的独立预测因子（(p = 0.042)）。
     

2. 生物学机制

   • GSEA发现高ITHscore肿瘤富集于上皮-间质转化（EMT）和活性氧通路，与ITH的分子机制一致。
     

3. 跨癌种适用性

   • 在头颈癌（HN1队列）中，ITHscore对OS（(p = 0.023)）和远处转移（(p = 0.042)）具有预测价值。
     

五、研究结论与价值
ITHscore首次通过多尺度影像组学实现了NSCLC瘤内异质性的无创量化，其科学价值体现在：
1. 方法创新：融合局部特征与全局分布模式，克服了传统影像组学或栖息地分割法的局限性。
2. 临床意义：为早期肺癌的分层治疗和预后评估提供了新工具，尤其适用于无法多次活检的患者。
3. 泛癌种潜力：在头颈癌中的验证表明其可推广至其他癌种。

六、研究亮点
- 技术突破：ITHscore算法通过聚类标签图的量化，实现了异质性的直观可视化与稳定计算（不同CT扫描参数下一致性验证通过）。
- 多维度验证：覆盖表型、基因组和预后三层次证据，强化结论可靠性。
- 开源工具：提供标准化Python包促进学术应用。

七、其他价值
研究提出未来方向包括：全肿瘤体积分析、组织学关联（如病理切片与CT配准）及治疗响应预测，为精准医学提供新思路。