本文作者为 Erin E. West 与 Claudia Kemper，均来自美国国立卫生研究院（NIH）下属国家心肺血液研究所（NHLBI）的补体与炎症研究部（CIRS）。文章发表于 *Nature Reviews Nephrology*，是一篇综述性论文，系统梳理了“胞内补体系统”（complosome）在正常细胞生理及人类疾病中的作用。

补体系统（complement system）传统上被视为宿主抵御血液传播病原体的血清效应系统，由肝脏合成并分泌大部分补体成分，通过经典途径、凝集素途径和旁路途径激活 C3 与 C5，产生膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）、调理素 C3b 以及过敏毒素 C3a 和 C5a，从而介导炎症反应与病原清除。然而，近十年的研究表明，补体的功能具有高度的区室化（compartmentalization）特征：除在细胞外发挥经典免疫功能外，补体成分还可在细胞内被激活并参与基础细胞生理调控。这种细胞内活跃的补体系统被称为“胞内补体系统”，即 complosome。该综述围绕 complosome 在免疫细胞与非免疫细胞中的功能、其在多种人类疾病中的病理作用以及潜在治疗策略进行了系统阐述。

文章首先介绍了补体系统的经典功能。循环中的 C3 与 C5 被转化酶剪切激活后，C5b 与 C6–C9 形成膜攻击复合物直接裂解病原体，C3b 则通过调理作用促进吞噬清除。C3a 与 C5a 通过其受体 C3aR、C5aR1 和 C5aR2 激活内皮细胞、平滑肌细胞及固有免疫细胞，诱导炎症反应。除了固有免疫，补体还参与适应性免疫调控，如补体受体 2（CR2/CD21）降低 B 细胞受体信号阈值，CD46 为人类 CD4+ T 细胞提供共刺激信号以诱导 Th1 反应。值得注意的是，免疫细胞局部产生的补体可通过自分泌或旁分泌方式在细胞外激活，从而调节细胞功能，这提示补体功能在系统与局部之间存在分工。

随后，文章重点介绍了胞内补体系统的概念与功能。complosome 的核心成分包括 C3、C5 及其活化片段、相应受体以及部分补体调节蛋白，广泛分布于细胞质、溶酶体、内质网、线粒体外膜和细胞核等亚细胞区室。与细胞外补体的经典免疫功能不同，complosome 主要参与细胞代谢、自噬、基因表达和蛋白质翻译等基础生理过程。在代谢调控方面，溶酶体中的 C3 被组织蛋白酶 L（CTSL）剪切为 C3a 和 C3b，C3a 与溶酶体 C3aR 结合后激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），支持细胞存活；CD46 的胞内信号则促进 mTORC1 组装，增强葡萄糖转运蛋白表达，推动糖酵解、脂肪酸代谢和氧化磷酸化。线粒体外膜上的 C3aR 与 C5aR1 通过 ERK1/2 信号调节钙离子流和电子传递链方向，影响活性氧与 ATP 的产生。在自噬方面，胞内 C3 或 C3b 可直接与自噬相关蛋白 ATG16L1 相互作用，参与抗细菌自噬、应激保护性自噬及肝细胞脂噬。此外，CD46 被 γ-分泌酶切割后产生的胞内结构域 Cyt-1 和 Cyt-2 可转位至细胞核，调控代谢相关基因转录；Cyt-2 还可与 hnRNP A1 结合促进 mRNA 翻译；C3 则可能参与组蛋白与 DNA 相互作用的调节。

在免疫细胞中，complosome 的功能已有多项研究。CD4+ T 细胞内的 C3 在 T 细胞受体和 CD28 刺激下快速转位至细胞表面并激活 CD46，启动 Th1 分化所需的代谢重编程；CD46 的时序性切割还参与 Th1 反应的收缩。胞内 C5a 与线粒体 C5aR1 结合可促进 NLRP3 炎症小体组装和 IL-1β 分泌。CD8+ T 细胞中，CD46 信号增强糖酵解和脂肪酸合成，支持 IFNγ 分泌和细胞毒性功能。单核细胞与巨噬细胞依赖胞内 C5–C5aR1 轴维持线粒体稳态、代谢重编程和 NLRP3 激活；C1q 被巨噬细胞摄取后可抑制 NLRP3 活性，促进凋亡细胞的非炎症性清除；胞内 C3b 还可调节抗原加工速度。中性粒细胞中 complosome 可能通过细胞骨架重排影响细胞生物力学特性。

在非免疫细胞中，complosome 同样广泛存在。上皮细胞中 C3b 可促进对李斯特菌的自噬清除，并通过 MAVS 通路限制病毒复制；C1q 与 RIG-I 通路协同增强抗病毒反应。视网膜上皮细胞在氧化应激下摄取补体因子 H 相关蛋白 3（FHR-3），增强胞内补体激活和炎症因子分泌。肺上皮细胞中的 C3 可保护细胞免受营养剥夺诱导的死亡。膀胱上皮细胞中 CD46 的 Cyt-2 结构域调控 HIF1α 并参与膀胱癌恶性转化。肾小球内皮细胞中胞内因子 H（FH）对维持细胞骨架、屏障功能及线粒体呼吸至关重要。滑膜成纤维细胞中 C3 的持续表达可通过 mTOR 和 HIF1α 信号增强 NLRP3 活性，促进关节炎中的免疫致敏。肝细胞胞内 C3 通过维持基础脂噬调节甘油三酯代谢和极低密度脂蛋白分泌。胰腺 β 细胞中胞内 CD59 与 SNARE 蛋白相互作用调节胰岛素分泌，胞内 C3 则通过 ATG16L1 介导保护性自噬。

在疾病方面，complosome 的异常与多种疾病密切相关。感染性疾病中，C3 或 CD46 缺陷可导致 Th1 或 CTL 反应受损，患者出现反复呼吸道感染；LFA-1 缺陷患者因无法上调免疫细胞 C3 表达而出现 IL-1β 产生缺陷。SARS-CoV-2 感染可诱导肺上皮细胞胞内 C3 过度激活，与重症 COVID-19 相关。在类风湿关节炎中，T 细胞 C3 表达升高和滑膜成纤维细胞 C3 介导的免疫致敏促进关节炎症；系统性红斑狼疮患者中性粒细胞和 T 细胞中胞内 C5–C5aR1 活性增强。动脉粥样硬化中，巨噬细胞线粒体 C5aR1 的持续激活驱动促炎性 M1 表型和 IL-1β 产生。在炎症性肠病中，结肠上皮细胞胞内 C3 表达增加与克罗恩病相关。肿瘤方面，结直肠癌细胞中 C1q 结合蛋白（C1QBP）线粒体定位减少与糖酵解增强和恶性转化相关；肾透明细胞癌中 FH 的异常胞内表达可促进细胞增殖。肾脏疾病中，肾小球内皮细胞 FH 缺失导致内皮功能障碍，巨噬细胞线粒体 C5aR1 过度激活参与肾纤维化。

在治疗层面，文章指出传统补体药物仅靶向细胞外补体，而 complosome 可能成为新的治疗靶点。细胞渗透性 CTSL 抑制剂、FB 抑制剂以及 C5aR1 拮抗剂 JPE1375 已在体外实验中显示可抑制胞内补体过度激活。此外，通过调控胆固醇代谢或阻断 I 型干扰素信号等上游通路也可能间接抑制 complosome 活性。然而，目前仍缺乏能够特异性区分细胞表面与胞内补体受体的方法，且小鼠与人类在 complosome 生物学上存在显著差异，这些均限制了对 complosome 功能的深入研究。

该综述的主要价值在于系统总结了 complosome 这一新兴研究领域，提出补体功能不仅限于免疫防御，更是细胞基础生理的核心调控者。这一视角有助于解释为何补体异常与如此广泛的人类疾病相关，并为未来靶向细胞内补体的治疗策略提供了理论框架和研究方向。