这篇文档属于类型a，是一篇关于免疫疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的原创临床研究论文。以下是详细的学术报告：

作者及机构
本研究由Mehmet Altan（MD Anderson癌症中心）、Gilberto Lopes（迈阿密大学健康系统）等来自美国、荷兰、西班牙等多个国家的20余位研究人员共同完成，通讯作者为Memorial Sloan Kettering癌症中心的Adam J. Schoenfeld。论文发表于期刊《Clinical Cancer Research》2025年2月刊（卷31，第3期）。

学术背景
研究领域为肿瘤免疫治疗，聚焦于T细胞受体（TCR）疗法在晚期非小细胞肺癌中的应用。背景知识显示，尽管PD-1/PD-L1抑制剂（如pembrolizumab）改善了NSCLC患者的预后，但原发性或获得性耐药仍是临床挑战。此外，NY-ESO-1和LAGE-1a作为肿瘤睾丸抗原（CTA），在多种实体瘤中高表达且具有免疫原性。本研究旨在评估自体T细胞疗法letetresgene autoleucel（lete-cel，GSK3377794）单用或联合pembrolizumab的安全性、耐受性及抗肿瘤效果。

研究流程
研究分为两项临床试验：
1. 单臂研究（208749）：评估lete-cel单药在HLA-A*02阳性且NY-ESO-1/LAGE-1a阳性NSCLC患者中的效果。
2. 多臂研究（208471）：比较lete-cel单药（A组）或联合pembrolizumab（B/C组）的疗效，其中C组针对携带EGFR/ALK等驱动基因突变的患者。

关键步骤：
- 筛选阶段：通过免疫组化（IHC）和RT-PCR检测NY-ESO-1/LAGE-1a表达，并筛选HLA-A*02等位基因（包括HLA-A*02:01/02:05/02:06）。多臂研究中，1,698例患者中仅12% NY-ESO-1阳性，4% LAGE-1a阳性。
- 细胞制备：患者接受白细胞分离术获取自体T细胞，经基因修饰表达靶向NY-ESO-1/LAGE-1a的TCR。
- 治疗阶段：患者先接受淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨+环磷酰胺），随后输注lete-cel（剂量1–15×10^9个细胞）。联合组在输注后第22天启动pembrolizumab（200 mg/3周）。
- 评估指标：主要终点为安全性（不良事件AE）和客观缓解率（ORR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、细胞持久性（通过qPCR检测载体拷贝数）等。

创新方法：
- 采用新型IHC临床试验抗体（E978）和RT-PCR检测抗原表达，动态阈值定义阳性（NY-ESO-1 P-score≥10%）。
- 通过贝叶斯适应性设计优化多臂研究的样本量。

主要结果
1. 安全性：
- 单臂研究中，80%患者出现≥3级治疗相关AE，主要为细胞减少症（cytopenias）和细胞因子释放综合征（CRS）。多臂研究中，CRS发生率为71%（均为1-2级），联合治疗未增加毒性。
- 无治疗相关死亡事件。

1. 疗效：

   • 单臂研究5例患者中1例达到持续18个月的部分缓解（PR），该患者NY-ESO-1表达高达90%。多臂研究13例患者中无PR，86%（A组）和33%（C组）疾病稳定（SD）。
     
   • 中位PFS：单臂研究1.81个月，多臂研究A组5.32个月，C组1.48个月。
     

2. 细胞动力学：

   • 应答者（PR患者）的T细胞扩增峰值（Cmax=6.8×10^4 copies/μg）高于非应答者，且达峰时间更短（4天）。
     

结论与价值
1. 科学意义：首次大规模验证TCR疗法在NSCLC中的可行性，揭示了NY-ESO-1/LAGE-1a靶点的局限性（低表达率、异质性）。
2. 临床价值：
- lete-cel安全性可控，但疗效有限，提示需优化靶点选择或联合策略（如局部给药）。
- 筛选流程（HLA分型+抗原检测）的经验为未来T细胞疗法试验设计提供参考。

研究亮点
1. 规模创新：迄今最大规模的NSCLC TCR疗法临床研究，纳入2,500余例筛查患者。
2. 方法学贡献：开发了高灵敏度的NY-ESO-1/LAGE-1a检测流程，明确了抗原表达阈值。
3. 转化意义：揭示了肿瘤微环境（如HLA丢失）可能影响T细胞疗法效果，为耐药机制研究提供线索。

其他有价值内容
- 生物标志物分析：高NY-ESO-1表达（≥90%）可能与疗效相关，但样本量不足需进一步验证。
- 挑战与启示：筛选耗时（从筛查到治疗中位时间未报道）和患者 attrition（多臂研究仅18例接受治疗）凸显了精准免疫治疗的实施难度。

（全文约2,200字）