该文档是一篇关于T细胞耗竭（T cell exhaustion）的综述文章，发表于《Nature Reviews Immunology》期刊。作者是E. John Wherry和Makoto Kurachi，均来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学与免疫学系及免疫学研究所。文章于2015年8月发表，旨在从分子与细胞层面总结并深入探讨T细胞耗竭这一免疫学重要现象。

本文的核心主题是探讨在慢性感染和癌症背景下，T细胞因持续暴露于抗原和/或炎症信号而功能衰退的机制。T细胞耗竭状态表现为效应功能丧失、多种抑制性受体共表达、转录程序改变，并与感染控制不佳和肿瘤进展相关。近年来，通过靶向耗竭相关通路（如PD-1）来“重振”耗竭T细胞的免疫疗法取得了显著临床成功，因此，深入理解其分子基础对开发新疗法至关重要。文章围绕T细胞耗竭的特征、成因、发育路径、维持机制及转录调控等几个主要方面展开论述。

首先，文章详细阐述了T细胞耗竭的标志性特征。与急性感染后形成的功能性记忆T细胞不同，耗竭T细胞呈现出渐进性和层级性的功能丧失。它们不仅丧失了产生白细胞介素-2 (IL-2)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和γ干扰素 (IFN-γ) 等关键细胞因子的能力，还持续高表达并共表达多种抑制性受体，如程序性死亡蛋白1 (PD-1)、淋巴细胞活化基因3蛋白 (LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3 (TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)等。共表达的抑制性受体种类越多，耗竭程度通常越严重。此外，耗竭T细胞的转录谱、代谢状态以及记忆T细胞的关键稳态特性（如对IL-7和IL-15的应答能力）也发生了根本性改变。文章强调，耗竭T细胞并非完全失活，它们仍能发挥次优但关键的抑制病原体或肿瘤进展的功能，形成一种“宿主-病原体僵局”。

其次，文章深入剖析了导致T细胞耗竭的发育路径和驱动因素。持续性的抗原暴露被认为是驱动耗竭的核心因素。在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染模型及人类HIV感染中的研究表明，抗原刺激的水平和持续时间与耗竭的严重程度直接相关。如果CD8+ T细胞在感染早期被移出持续抗原环境，它们仍可能分化为功能性记忆T细胞；但若暴露持续数周，耗竭状态则被确立且难以逆转。除了抗原，多种负向和正向调节信号共同塑造了耗竭表型。在负向调节方面，抑制性受体通路（特别是PD-1通路）通过竞争性抑制、胞内信号衰减和诱导抑制性基因等多种机制抑制T细胞功能。同时，免疫抑制性细胞因子如IL-10和转化生长因子-β (TGF-β) ，以及在某些情境下持续存在的I型干扰素 (IFN-α/β) 信号，也被证明会促进或加剧耗竭。调节性T细胞 (Treg) 等其他调节性细胞群体也参与其中。在正向调节方面，CD4+ T细胞的帮助至关重要，其产生的IL-21是维持CD8+ T细胞功能、防止其过度耗竭的关键因子。共同刺激通路（如4-1BB）的信号也对抗衡耗竭有积极作用。

第三，文章探讨了耗竭T细胞的起源、稳态维持和群体动态。耗竭T细胞并非来源于终末分化的效应T细胞或衰老T细胞，而是源自急性感染早期具有记忆前体潜能的CD127+ T细胞亚群，其分化程序被持续抗原所“扭曲”。在维持机制上，耗竭T细胞与记忆T细胞存在本质区别：它们对维持记忆至关重要的稳态细胞因子IL-7和IL-15反应低下，其长期存在严重依赖于持续的抗原刺激和T细胞受体 (TCR) 信号，呈现出一种“抗原成瘾”状态。文章重点介绍了一个重要的维持模式——由转录因子T-bet和Eomesodermin (Eomes) 定义的耗竭T细胞亚群层级结构。在慢性感染中，存在一个数量较少但具有部分增殖潜能的T-bet^hi PD-1^mid 祖细胞样前体亚群，以及一个数量庞大、分化程度更高、增殖能力有限但细胞毒功能相对保留的Eomes^hi PD-1^hi 终末 progeny 亚群。前体亚群在抗原持续驱动下，会丢失T-bet、增殖并转化为终末亚群。PD-1通路阻断等免疫疗法主要作用于并重振前体亚群，而对终末亚群影响有限。这种层级结构合作维持了耗竭T细胞池的整体稳定，是理解耗竭可逆性及疗法局限性的关键。

第四，文章综述了T细胞耗竭的转录调控机制。基因组学研究证实，耗竭T细胞拥有区别于效应和记忆T细胞的独特转录谱。文章指出，尽管尚未发现耗竭T细胞特异性的“主调控”转录因子，但许多已知转录因子（如T-bet, Eomes, BLIMP1, NFAT, BATF等）在耗竭状态下被“重新利用”，发挥了与在急性感染或记忆形成过程中不同的、甚至相反的功能。例如，在急性感染中，T-bet促进终末效应分化，而Eomes与中央记忆形成相关；但在慢性感染中，T-bet却维持耗竭池中的前体亚群并抑制PD-1表达，而Eomes则主导终末亚群的分化。这种功能上的“情境特异性”重用，可能源于表观遗传景观的改变、辅助因子可用性的差异或结合位点的不同。文章以PD-1编码基因PDCD1的位点为例，指出在慢性感染中，该位点发生去甲基化且这种表观遗传印记在抗原清除后仍可能持续，这为理解耗竭的长期影响和免疫治疗后的T细胞命运提供了线索。

最后，文章总结了该领域的开放性问题与未来方向。尽管靶向PD-1等免疫检查点的疗法取得了突破，但我们对这些通路具体的分子作用机制、多个通路阻断产生协同效应的原理、耗竭T细胞的全局表观遗传特征、以及耗竭状态逆转后T细胞的最终命运（如在丙肝治愈后）等问题仍知之甚少。此外，代谢重编程在T细胞耗竭中的作用也亟待深入研究。

这篇综述系统性地梳理了T细胞耗竭领域的核心知识与最新进展，从现象描述深入到分子机制，并整合了发育生物学和群体动力学的视角。其重要意义在于：第一，为理解慢性感染和癌症中免疫失效的根本原因提供了清晰的理论框架；第二，深刻揭示了PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂发挥疗效的细胞与分子基础，阐明了其作用主要局限于特定耗竭T细胞亚群的原因；第三，指明了通过联合靶向不同抑制性受体、调节性细胞因子或利用共刺激信号来优化免疫治疗策略的潜在方向；第四，提出了耗竭T细胞表观遗传印记、代谢改变等前沿问题，为未来基础与转化研究设立了路线图。因此，本文不仅是免疫学研究者深入理解T细胞耗竭的权威参考资料，也为临床医生和药物研发人员开发下一代肿瘤及慢性感染免疫疗法提供了重要的理论依据。