本文是由Jaeoh Park、Pei-Chun Hsueh、Zhiyu Li及Ping-Chih Ho联合撰写的综述文章，发表于*Immunity*期刊（2023年1月10日，第56卷）。通讯作者均来自瑞士洛桑大学（University of Lausanne）基础肿瘤学系及路德维希癌症研究所（Ludwig Institute for Cancer Research）。
本综述的核心议题是探讨肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）驱动的代谢适应如何影响CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫，并重点从组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM cells）的生物学中获得启示。作者开篇指出，尽管当前免疫代谢研究多将TME视为T细胞代谢重编程的障碍，但不同组织起源的肿瘤拥有截然不同的微环境特征，这引出了一个关键问题：我们对TME内CD8+ T细胞功能特性的理解能否放之四海而皆准？文章旨在整合当前关于TME内普遍代谢改变的研究，并探讨组织特异性微环境如何差异性塑造T细胞的分化与功能，从而为更精准的免疫治疗策略提供方向。
文章首先系统比较了肿瘤内具TRM特征的TIL（TRM-like TIL）与耗竭T细胞（Tex）的表型与功能差异。TRM细胞通常高表达CD69、CD103等表面标志，使其驻留于外周组织，其分化受Blimp1、Hobit及Runx3等转录因子调控，转化生长因子-β（TGF-β）和缺氧是驱动其形成的关键环境线索。与终末耗竭T细胞相似，TRM样TIL也高表达PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性受体，但其关键区别在于，TRM样TIL保留了多功能性（polyfunctionality），即能够同时产生多种效应细胞因子，并保有强有力的细胞溶解能力。单细胞RNA测序揭示，肿瘤内ID3高表达的CD8+ T细胞亚群与TRM细胞及具有记忆样特征的前体耗竭T细胞共享转录特征。多项癌症类型（包括黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌）的临床证据一致表明，CD103+CD8+ TIL的丰度与患者更好的预后相关，且这群细胞在抗PD-1治疗后能早期扩增，是免疫检查点阻断疗法产生应答的关键介质。作者据此提出，TRM细胞对驻留组织的适应使其在恶劣的TME中天然具备更强的存活和功能能力，这为肿瘤免疫治疗提供了一个有吸引力的靶点。
文章详细阐述了TME中四大类代谢应激因素如何抑制T细胞功能。 首先，缺氧是实体瘤的标志性特征。缺氧导致缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）稳定，通过上调丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）阻断丙酮酸进入三羧酸循环（TCA cycle），从而减少琥珀酸生成并损害抗肿瘤功能。持续的抗原刺激与缺氧协同，导致TIL内线粒体去极化积累，通过Blimp1上调与PGC-1α抑制，破坏线粒体生物发生与抗氧化能力，最终驱动T细胞向终末耗竭分化。然而，对于TRM样TIL，HIF1α驱动的CD103表达反而增强了其在缺氧TME中的多功能性和肿瘤控制能力，显示了缺氧效应的细胞亚群特异性。 第二，葡萄糖匮乏与乳酸富集形成代谢困境。TME内低糖环境限制了效应T细胞依赖的有氧糖酵解，而肿瘤细胞大量消耗葡萄糖产生的乳酸则酸化微环境，通过阻断乳酸外排抑制T细胞增殖及IL-2信号传导。但新的研究揭示乳酸可被活化的CD8+ T细胞作为替代碳源，加强其氧化呼吸和干性，表现出“双刃剑”效应，为细胞疗法优化提供了新思路。 第三，氨基酸耗竭严重阻碍T细胞功能。文章详述了多种氨基酸受限的后果：精氨酸耗竭引发内质网应激和细胞周期停滞，并下调CD3ζ链削弱TCR信号；蛋氨酸受限通过减少S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和H3K79me2组蛋白修饰，抑制STAT5表达；半胱氨酸缺乏导致谷胱甘肽合成不足，累及氧化应激防御；色氨酸分解产物犬尿氨酸则通过芳香烃受体（AhR）促进PD-1表达。有趣的是，在三阴性乳腺癌中抑制谷氨酰胺酶，反而能将CD8+ T细胞代谢重编程为记忆样表型，增强其长期保护功能。 第四，脂质积累对T细胞构成毒性威胁。胰腺导管腺癌中长链脂肪酸的积累和黑色素瘤模型中胆固醇的内质网应激诱导，均通过不同机制导致T细胞耗竭（如XBP1活化、CD36介导的氧化脂质摄取导致铁死亡）。然而，TRM细胞及其在胃癌中的TRM样TIL（CD103high）却能优先利用脂肪酸氧化（FAO）来支持其高基础代谢率，表明操纵脂质代谢途径有潜力赋能T细胞以克服TME逆境。
文章指出，组织特异性微环境深刻烙印在TRM细胞的表观基因组和代谢程序上。ATAC-seq和scRNA-seq分析证实，不同组织来源的TRM细胞具有独特的染色质可及性和TGF-β响应特征。一个关键发现是，TRM细胞通过上调不同的脂肪酸结合蛋白（FABP）亚型来适应其驻留组织，例如肝脏TRM细胞表达FABP1，但迁移至皮肤后会转换为FABP4，这体现其根据组织内优势脂肪酸种类调整代谢偏好的精密能力。此外，肺TRM细胞因气道微环境的氨基酸匮乏和较高氧压而维持困难、寿命短的特点，进一步证明了局部养分与氧供应在塑造T细胞持久性中的作用。这些发现提示，TME中TIL的特性很可能也深受其起源组织预编程代谢模式的影响。
此部分论点深入探讨了肿瘤代谢特性的组织间异质性。关键支持证据包括：即使由相同致癌基因（如MYC或KRAS）驱动，肝脏与原发肺癌也表现出对葡萄糖与谷氨酰胺迥异的代谢依赖性。对KRAS/Tp53突变驱动的非小细胞肺癌与胰腺癌肿瘤间质液的比较分析，直接证明了组织来源是决定肿瘤代谢谱的关键因素。在人类中，对20种不同癌症的代谢通路聚类分析同样显示，同一组织起源的癌症共享相似的代谢特征。这种组织特异性的代谢环境深刻影响免疫浸润。例如，肝转移与肺转移的TME免疫图谱截然不同：肝TME富含CXCL12、IL-10、FGL1等免疫抑制分子，而肺TME则富集CXCL9/10/11等免疫支持性趋化因子。研究还强调，不同组织的固有结构细胞，如癌相关成纤维细胞（CAF）和胰腺星状细胞，具有器官特异性的基因表达谱，它们通过分泌趋化因子（如CXCL12）排斥T细胞，或通过自噬途径为肿瘤细胞供给丙氨酸来间接限制T细胞活化。器官独特的生理因素，如肺内高氧压抑制T细胞糖酵解及肺成纤维细胞分泌PGE2对免疫的负向调节，共同构筑了组织特异性的免疫微环境。
本文的学术价值在于系统性地将T细胞代谢研究从“TME普遍应激”的视角，提升至“组织起源依赖性”的更高维度。它明确指出，对抗肿瘤免疫的理解不能一概而论，必须考虑不同器官组织的独特性。其应用价值在于为未来“组织定制化”的免疫疗法提供了重要理论基础。通过借鉴TRM细胞的局部代谢适应机制（如特定的FABP表达或FAO依赖），有望对新代细胞治疗产品（如CAR-T、TCR-T细胞）进行代谢工程改造，使其在特定组织的TME中获得更强的持久性和抗肿瘤功能。最后，文章强调了精确定义TME内TRM样TIL与其他功能失调T细胞亚群界限的迫切性，以便更精准地靶向和利用这一功能优越的细胞群体。