关于免疫检查点抑制剂和免疫相关不良事件的综述报告

这篇综述文章由Khashayar Esfahani（McGill University, Montreal, Quebec, Canada）、Arielle Elkrief（McGill University, Montreal, Quebec, Canada）、Cassandra Calabrese（Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA）、Réjean Lapointe（Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada）、Marie Hudson（McGill University, Montreal, Quebec, Canada）、Bertrand Routy（Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada）、Wilson H. Miller Jr（McGill University, Montreal, Quebec, Canada）以及Leonard Calabrese（Cleveland Clinic, Cleveland, OH, USA）主笔完成。文章发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》上，发表时间为2020年8月，DOI为：https://doi.org/10.1038/s41571-020-0352-8。

主题与背景

文章探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs, immune checkpoint inhibitors）治疗癌症所带来的免疫相关不良事件（irAEs, immune-related adverse events）的复杂性，并系统回顾了目前治疗irAEs的方法及未来个性化治疗路径的展望。

免疫检查点抑制剂是目前癌症免疫治疗领域的关键进展之一，这类药物通过阻断关键的免疫负调控蛋白（如CTLA-4和PD-1/PD-L1），重新激活免疫系统对抗肿瘤的能力。然而，ICIs的另一面是它们可以引发一系列免疫相关不良事件，影响到几乎所有的器官系统，这对于患者治疗的管理带来了许多困难。文章旨在全面分析这些irAEs的发病机制、治疗方式、潜在疗法以及个性化医疗方案的可能性。

文章的主要观点

1. irAEs的发病机制

irAEs的免疫病理机制非常复杂，可以分为两大类：
- 自体耐受性破裂（breach of self-tolerance）：由于免疫检查点的抑制，患者体内可能出现对自体抗原（autoantigens）的免疫反应。这可能与自体抗体（autoantibodies）的生成和T细胞的自身反应特化有关。已有研究显示，与原发性自身免疫疾病类似，irAEs可能与MHC单倍体型（haplotype）相关，但并非所有有自身免疫病史的患者在接受ICIs治疗后都会加重基础疾病，这表明机制远比简单的自身免疫反应复杂。

• 自体炎症模型（autoinflammatory）：某些irAEs可能由先天性免疫系统激活而非适应性免疫系统的失调引起。例如，研究表明某些肿瘤类型和部位（如黑色素瘤和非小细胞肺癌）可能决定irAEs的发生部位，而微生物组的影响也是重要因素。

支持证据：
研究结果显示，不同类型的肿瘤与irAEs的器官表现存在相关性，如黑色素瘤患者更易出现胃肠道或皮肤毒性，而非小细胞肺癌患者则主要表现为肺炎。此外，人类和动物模型均提示微生物组成可调控ICIs的疗效和毒性。

2. irAEs的治疗策略与药物选择

目前，治疗irAEs的方案大多参考原发性自身免疫疾病的管理方式，这种“泛药物化”（one-size-fits-all）的方法忽视了irAEs在免疫组化特性上的多样性。文章建议根据具体的病理机制对治疗药物进行个性化选择。

• 第一线治疗：
  糖皮质激素（corticosteroids）仍是irAEs管理的核心，尤其是对于严重的irAEs。长期使用高剂量糖皮质激素可能对癌症免疫监测产生负面影响。因此，目前的研究重点之一是寻找类固醇替代疗法。

• 第二线治疗：
  在糖皮质激素治疗无效的情况下，可以使用免疫抑制药物，如TNF抑制剂（infliximab）、IL-6抑制剂（tocilizumab）、IL-17抑制剂（secukinumab）、或针对B细胞的抗体（rituximab）。不同药物各自作用于特定免疫通路，但文章强调了在治疗时需要权衡药物对癌症监控的潜在影响。

• 新兴治疗策略：
  微生物组的调控是一项尚未成熟的重要方向，例如粪菌移植（FMT）已显示对糖皮质激素及TNF抑制剂均无效的irAEs患者有效。

3. irAEs的器官-病理学表现与个性化治疗

文章指出，每个器官系统的irAEs在组织学和免疫组化上的表现差异显著，这需要高度个性化的治疗方法。例如： - 肾脏：可表现为无细胞免疫浸润的无菌炎症型肾小管间质肾炎； - 肺：表现为混合性炎症（CD4+和CD8+ T细胞及髓系细胞）； - 胃肠道：CTLA-4抑制剂诱导的毒性可表现为以CD4+为主的浸润，而PD-1抑制剂则以CD8+为主。

文章建议未来治疗方案中更广泛地采集患者的器官组织样本进行详细的免疫组化分析，包括外周血流式细胞术、自体抗体检测和外周血细胞因子水平等，以进行精准治疗。

4. 临床和科研的挑战

该领域仍处于早期发展阶段，存在以下几方面的主要挑战： 1. 预测生物标志物的匮乏：
尚缺乏可精确预测irAEs发生的工具，这使得研究难以锁定特定患者群体。 2. 严重irAEs的治疗瓶颈：
心脏、中枢神经系统等器官的严重irAEs虽少见，但一旦发生致死率很高，治疗需多学科合作。 3. 动物模型的局限性：
人类免疫系统的复杂性难以通过现有动物模型进行完全模拟。

文章的意义与展望

本文系统综述了irAEs的免疫病理机制、治疗方法及研究现状，为未来个性化治疗策略的研发提供了思路。文章强调了在治疗癌症的同时需权衡对免疫系统的干扰，避免因治疗策略对患者带来更大的危害。文章指出，未来需要更多前瞻性研究以研究具体器官的irAEs发生机制，并开发更精准和安全的治疗方法。

此外，文章将irAEs的研究从单纯的临床观察扩展到分子机制的探究，为全领域的癌症免疫治疗提供了重要的理论支持。

总结

文章通过深入探讨免疫检查点抑制剂引发的免疫相关不良事件，系统分析了治疗方法和面临的难题，并提出了个性化治疗的新范式。这为未来在癌症免疫治疗领域应用ICIs的安全性管理提供了新的方向，同时也呼吁全球学术界在这一新兴领域展开更深入的研究。