报告：Secukinumab治疗银屑病、银屑病关节炎及强直性脊柱炎的恶性肿瘤风险评估：临床试验与上市后监测数据分析

一、研究主要作者及机构、发表时间及期刊

本文题为”The risk of malignancy in secukinumab-treated psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis patients: analysis of up to five-year clinical trial and post-marketing surveillance data”，是一项由多位学者联合完成的原始研究。主要作者包括Mark Lebwohl (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA)、Atul Deodhar (Oregon Health & Science University, USA)、Christopher Ernest Maitland Griffiths (University of Manchester, UK) 和其他合作者。研究得到了Novartis Pharma AG的资助。文章已被《British Journal of Dermatology》接受，并获得同行评审，目前可通过DOI引用：10.1111/bjd.20136。

二、研究背景与目标

Secukinumab是一种全人源化IgG1单克隆抗体，能够选择性结合并中和促炎细胞因子白介素-17A（Interleukin-17A, IL-17A）。该药被批准用于治疗中重度银屑病、银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)及非放射学性轴性脊柱关节炎(axial spondyloarthritis, axSpA)。
既往研究表明，慢性炎症性疾病可能与恶性肿瘤风险增加相关联，且免疫抑制治疗也可能增加某些特定类型肿瘤（如淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌）的风险。然而，与secukinumab相关的长期恶性肿瘤风险，尤其是长达五年的数据仍较缺乏。因此本研究的目的在于分析secukinumab治疗银屑病、PsA和AS患者的恶性肿瘤风险，提供一个更广泛的安全性评估，为该药物的长期临床使用提供支持。

三、研究设计与详细流程

1. 数据来源与分析设计
研究整合了secukinumab临床试验项目及上市后安全性监测数据，对所有接受至少一次secukinumab标准剂量（300 mg或150 mg）治疗的患者进行了为期长达五年的安全性评估。恶性肿瘤的发生率以暴露调整发病率（exposure-adjusted incidence rates, EAIR）和标准化发病比（standardised incidence ratios, SIR）进行统计分析，后者以美国癌症数据库SEER为参比群体。

2. 临床试验数据
纳入了49项临床试验中的14,519名患者，包括银屑病患者10,685例、PsA患者2,523例及AS患者1,311例，总曝露时间为23,908个患者治疗年(patient treatment-years, PTY)。试验设计中排除了既往五年内有恶性肿瘤病史的患者，但对某些非侵袭性癌病史如基底细胞癌（basal cell carcinoma, BCC）或宫颈原位癌进行了例外处理。

研究通过标准化的分类标准（MedDRA查询）检索恶性肿瘤病例，统计恶性肿瘤发生率，同时分析复发肿瘤及多发肿瘤病例。

3. 上市后监测数据
收集2014年12月至2018年12月的上市后监测数据，累计暴露时间达285,811个PTY。统计恶性肿瘤的粗累计发病率，评估secukinumab长期使用的安全性。

四、主要研究结果

1. 总体恶性肿瘤发生率
在所有纳入的临床试验中，恶性或未指定肿瘤的EAIR为0.85例/100 PTY (95% CI：0.74, 0.98)，对应204名患者。按适应症分析的EAIR如下：
- 银屑病：0.83例/100 PTY
- PsA：1.04例/100 PTY
- AS：0.64例/100 PTY

恶性肿瘤风险随治疗年限的变化不显著，第一年至第五年的EAIR分别为0.97、0.83、0.91、0.77及0.74例/100 PTY。

2. 常见恶性肿瘤类型
在数据分析中，最常见的恶性肿瘤为皮肤癌，其中BCC的EAIR为0.²⁴⁄₁₀₀ PTY（95% CI：0.18, 0.31），鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）的EAIR为0.05/100 PTY（95% CI：0.03, 0.09）。其他相对常见的肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌及黑色素瘤，但均未发现非霍奇金淋巴瘤病例。

3. 恶性肿瘤的复发与多发
总计25名患者（占1.7%）既有恶性肿瘤病史，又在secukinumab治疗期间报告恶性肿瘤复发，其中16例为非黑色素瘤皮肤癌（BCC及SCC）。另有38例多发肿瘤病例，其中超过一半为皮肤癌。

4. 标准化发病比（SIR）
与美国SEER数据库相比，恶性肿瘤的SIR为0.99 (95% CI: 0.82, 1.19)，表明观察到的恶性肿瘤事件数与预期一致。按剂量分组和适应症分组，SIR均无显著差异。

5. 上市后监测数据分析
上市后监测数据显示，恶性肿瘤累计报告率为0.27例/100 PTY，与临床试验数据一致，支持其长期使用的安全性。

五、研究结论及意义

本研究首次系统性评估了secukinumab治疗银屑病、PsA和AS患者长达五年的恶性肿瘤风险，证实其恶性肿瘤风险较低，且未见风险随时间显著增加。数据显示，恶性肿瘤复发和多发情况也较为罕见。研究结果为secukinumab长期用于这些慢性系统性炎症性疾病的安全性提供了有力支持。

此外，研究还揭示了皮肤癌（尤其为BCC）为最常见肿瘤类型。但由于肿瘤数据库未记录非黑色素瘤皮肤癌以及患者既往光疗和日晒暴露情况的数据限制，未来仍需进一步分析其与secukinumab治疗的潜在关系。

六、研究亮点

1. 数据全面：整合了10,000余名患者的临床试验数据及280,000余个PTY的上市后监测数据。
   
2. 长期随访：首次提供长达五年的恶性肿瘤风险分析。
   
3. 广泛适应症：涵盖银屑病、PsA及AS三大适应症。
   
4. 科学支持：结果显示secukinumab的恶性肿瘤风险与普通人群相当，无显著额外风险。

七、研究局限性

本文为一项事后分析研究且有一定局限性：临床试验设计的选择性患者群体可能低估风险；上市后监测受自愿报告影响，存在低申报的可能；未充分考虑某些混杂因素，如既往光疗暴露等。此外，长时间随访数据的缺乏限制了对治疗停止后远期风险的评估。

八、总结

本研究为secukinumab的长期安全性提供了可靠证据，显示其在治疗银屑病、PsA及AS的过程中未显著增加恶性肿瘤风险，并进一步支持其作为慢性系统性炎症性疾病治疗选择的可行性和安全性。同时，未来仍需基于更大规模的真实世界证据来探索其对特定肿瘤风险（如皮肤癌）的潜在影响及既往恶性肿瘤患者的治疗策略。