日本多中心随机对照III期试验：肺段切除术与肺叶切除术治疗小尺寸周围型非小细胞肺癌（JCOG0802/WJOG4607L）的对比研究

作者与发表信息

本研究由Hisashi Saji（圣玛丽安娜大学医学院胸外科）领衔，联合Morihito Okada（广岛大学放射生物学与医学研究所）、Masahiro Tsuboi（国立癌症中心医院东院）等70家日本机构共同完成，合作单位包括日本临床肿瘤学组（JCOG）和西日本肿瘤学组（WJOG）。研究于2022年4月23日发表于The Lancet（第399卷，第1607-1617页）。

学术背景

研究领域：胸外科肿瘤学，早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的手术治疗策略。
研究动机：自1960年代以来，肺叶切除术（lobectomy）一直是早期NSCLC的标准术式，但肺段切除术（segmentectomy）作为保留肺实质的替代方案，其生存获益缺乏III期随机对照试验验证。随着CT筛查普及，小尺寸（≤2 cm）周围型NSCLC的检出率增加，但肺段切除术的适应症仅限于肺功能受限患者。本研究旨在通过非劣效性设计，验证肺段切除术在肿瘤学疗效上不劣于肺叶切除术。
科学基础：前期研究（如JCOG0201）发现，肿瘤实性成分占比（consolidation-to-tumor ratio, CTR）≤0.5的病灶预后极佳，但CTR>0.5的侵袭性病灶需进一步评估术式选择。

研究设计与流程

1. 试验设计
- 多中心随机对照III期试验：70家日本机构参与，开放标签，非劣效性设计（非劣效界值HR=1.54）。
- 研究对象：临床IA期（TNM第7版）周围型NSCLC患者，肿瘤直径≤2 cm且CTR>0.5，排除淋巴结转移或胸膜播散。
- 分组与随机化：1106例患者按1:1随机分为肺段切除术组（n=552）和肺叶切除术组（n=554），采用最小化法平衡机构、病理类型、性别、年龄和CT特征。

2. 手术规范
- 肺叶切除术：标准肺叶切除+系统性淋巴结清扫（hilar和mediastinal）。
- 肺段切除术：单肺段或双肺段切除（如S1+S2）+相同淋巴结清扫范围；若术中发现淋巴结转移或切缘不足（ cm或肿瘤阳性），需中转肺叶切除（本研究中22例中转）。
- 质量控制：所有手术由日本胸外科认证医师主刀，视频辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery, VATS）占比约89%。

3. 终点指标
- 主要终点：总生存期（overall survival, OS），非劣效性分析基于分层Cox模型（HR 95% CI上限<1.54）。
- 次要终点：术后肺功能（6/12个月FEV1下降率）、无复发生存期（relapse-free survival, RFS）、局部复发率、并发症等。

4. 数据分析
- 统计方法：预设4种结论标准（基于OS非劣效性、肺功能差异等），采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型。
- 样本量计算：假设5年OS为90%，需131例死亡事件以达到80%统计效能。

主要结果

1. 生存结局
   

• OS显著优势：中位随访7.3年，肺段切除术组5年OS为94.3%（95% CI 92.1–96.0），肺叶切除术组为91.1%（88.4–93.2），HR=0.663（95% CI 0.474–0.927，p=0.0082），同时满足非劣效性与优效性。
  
• 亚组一致性：男性、≥70岁、实性肿瘤（CTR=1）及非腺癌患者获益更显著（图3）。
  
• RFS无差异：两组5年RFS均为88%左右（HR=0.998，p=0.9889），但肺段切除术组局部复发率更高（10.5% vs. 5.4%，p=0.0018）。
  

1. 肺功能保留
   

• FEV1下降幅度：肺段切除术组术后1年FEV1降幅为8.5%，肺叶切除术组为12.0%，组间差异3.5%（p<0.0001），但未达预设临床意义阈值（10%）。
  

1. 死亡原因分析
   

• 肺叶切除术组更多死于其他癌症（如第二原发肺癌，6% vs. 2%）或非肿瘤疾病（呼吸/脑血管疾病），可能与肺功能损伤相关。
  

结论与价值

核心结论：对于≤2 cm且CTR>0.5的周围型NSCLC，肺段切除术在总生存上显著优于肺叶切除术，应成为新标准术式。
科学意义：
- 颠覆传统标准：首次通过III期试验证实肺段切除术的生存优势，挑战了肺叶切除术的“金标准”地位。
- 临床实践革新：为早期NSCLC提供更个体化的手术选择，尤其适合老年或肺功能储备有限患者。
应用价值：保留肺实质可能为后续治疗（如第二原发癌处理）提供更多机会，间接改善长期生存。

研究亮点

1. 里程碑式设计：首个针对小尺寸侵袭性NSCLC的III期随机对照试验，样本量大（n=1106），随访时间长（中位7.3年）。
   
2. 生存优势机制：尽管局部复发率更高，但肺段切除术组通过保留肺功能可能降低了其他疾病死亡率。
   
3. 技术细节严谨：严格定义手术范围（如禁止基底段切除）、中转标准（淋巴结阳性需转肺叶切除），确保肿瘤学安全性。
   

其他价值

• 研究局限性：未明确肺段切除术生存优势的生物学机制，且开放标签设计可能引入偏倚。
  
• 未来方向：美国CALGB140503试验（2024年结果公布）将进一步验证亚肺叶切除的全球适用性。
  

（全文约2000字）