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研究背景和作者信息

本文的主要作者包括 Yusuke Kawazoe、Takehiro Shiinoki、Koya Fujimoto 等，隶属于日本山口大学（Yamaguchi University）。这项研究的原始预印本于 2022 年 2 月 7 日发表，之后于 2023 年 2 月 14 日在期刊 Physical and Engineering Sciences in Medicine 正式发表，DOI为：https://doi.org/10.1007/s13246-023-01232-9。

研究的背景与目的

研究背景显示，肺癌是与癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，简称 NSCLC）占所有肺癌病例的 80%以上。腺癌是 NSCLC 的主要组织学亚型，近年来，分子靶向治疗药物特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors，EGFR-TKIs）得到了广泛应用。这类药物在携带 EGFR 基因突变的肺腺癌患者中表现出优于传统化疗的无疾病进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）。

在 EGFR 基因突变亚型中，19号外显子缺失突变（19del）和 21号外显子点突变（L858R）约占所有 EGFR 突变的 90%。然而，19del 亚型对 EGFR-TKIs 的响应更佳，且患者在 EGFR-TKIs 治疗后的PFS也更长。因此，识别 EGFR 突变状态及其亚型对于制定个性化治疗策略至关重要。

尽管组织活检是检测 EGFR 突变的金标准，但这种方法具有时间成本高、侵入性强的问题。而放射组学（Radiomics）基于医学图像提取定量特征，为无创识别 EGFR 突变提供了可能性。然而，不同研究多集中在机器学习（Machine Learning，ML）模型或列线图（Nomogram）模型的单一应用，很少有研究在同一数据集上比较两者的临床实用性。

因此，这项研究的目的是基于放射组学特征，开发和验证用于预测 EGFR 突变状态及亚型的 ML 和列线图模型，并比较其临床实用性。

研究流程与方法

数据收集与患者选择

研究从山口大学的数据库中收集了 2016 年至 2020 年期间接受活检或手术的 172 例 NSCLC 患者。纳入标准包括：（1）组织学上确诊为肺腺癌；（2）明确的 EGFR 突变状态（突变或野生型）；（3）明确的 EGFR 突变亚型（L858R 或 19del）；（4）术前未经造影增强的胸部 CT 图像。排除标准包括：（1）非腺癌患者；（2）术前接受过目标分子治疗或手术的患者；（3）同时拥有 19del 和 L858R 突变的患者。训练集和测试集按照 7:3 的比例随机分配。

CT 图像特征提取与标准化

CT 扫描在多台 CT 扫描仪上完成，各扫描参数（如电压、电流、层厚等）均有记录。使用开源软件 3D Slicer 的 GrowCut 分割算法对肺部肿瘤进行半自动分割，从而提取放射组学特征，共获取 1046 项特征，涵盖形状、一阶统计量、多灰级矩阵特征等。

为消除不同 CT 扫描仪的影响，对提取特征进行标准化处理。通过使用方差分析（Analysis of Variance，ANOVA）和最小绝对收缩与选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）方法，筛选出具有显著差异的特征，并通过五折交叉验证确定惩罚系数。

模型构建与性能评价

根据筛选的放射组学特征计算放射评分（Rad-Score）。结合具有统计显著性的临床特征，用支持向量机（Support Vector Machine，SVM）和逻辑回归（Logistic Regression，LR）算法分别构建 ML 模型。实现模型优化采用网格搜索法和五折交叉验证。

列线图模型通过多变量逻辑回归分析构建，纳入 Rad-Score 和临床特征，最终生成用于预测 EGFR 突变状态及亚型的列线图。

模型性能通过受试者工作特征曲线下的面积（Area under the Curve，AUC）及一致性指数（Concordance Index，C-index）进行评价。此外，使用决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）评估模型的临床收益。

研究主要结果

ML 模型的性能

在 EGFR 突变状态的预测中，最佳 ML 模型（LR）在测试集上的 AUC 为 0.732；在 L858R 和 EGFR- 的区分中，最佳模型 AUC 为 0.826；在 19del 和 EGFR- 的区分中，最佳模型 AUC 达到 0.773（SVM 和 LR 均达到这一值）。

列线图模型的性能

列线图模型在不同组别中的 C-index 均表现出较高的预测能力。例如，训练集中预测 EGFR 突变状态的 C-index 为 0.844，测试集中为 0.781；预测 L858R 的 C-index 为 0.801；预测 19del 的 C-index 为 0.689。

决策曲线分析结果

DCA 显示，在所有组别中，列线图模型与 ML 模型均比“全治疗”或“全不治疗”的策略具有更高的净收益。其中，对于高于 15%-20% 风险阈值的场景，列线图模型的净收益超过 ML 模型。

研究结论及意义

本研究的主要结论是基于放射组学特征和临床特征构建了预测 EGFR 突变状态及亚型的 ML 模型和列线图模型。尽管两种模型的 AUC 表现接近，但列线图模型在决策曲线分析中表现出更高的临床效用。此外，列线图因其简单的可视化形式在临床应用中具有潜在优势。

这项研究的意义在于证明了结合放射组学的列线图模型可以作为 EGFR 突变检测的补充手段，尤其适用于常规活检方法受限的情形。通过无创方式预测 EGFR 突变及亚型，可以帮助临床医生制定更精准的个性化治疗方案。

研究亮点

1. 结合放射组学和临床特征：在同一数据集上同时构建和比较 ML 模型与列线图模型，填补了现有研究的空白。
2. 高效的预测能力：列线图模型通过简单的可视化工具实现了较高的预测性能，同时在临床实用性上优于 ML 模型。
3. 对 EGFR 亚型（L858R 和 19del）的区分能力较强：尤其在 L858R 的预测中表现出优异的性能。

限制与未来展望

研究的主要限制是样本量相对较少，尤其是 19del 和 L858R 亚型的样本规模有限。此外，列线图模型尚未使用外部数据集进行验证；未来研究应引入更大规模、多中心的数据集以进一步验证模型的鲁棒性。同时，更多临床变量如病理数据的引入可能进一步提升模型的预测效率。

本研究通过无创影像学方法对 EGFR 突变状态和亚型的预测提供了一种有力途径，为肺腺癌患者的个性化治疗提供了新的工具。