CAR-T细胞疗法在自身免疫疾病中的前沿进展与挑战
作者及发表信息
本文由美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的Yan-Ruide Li、Zibai Lyu、Yuning Chen、Ying Fang和Lili Yang团队合作完成，发表于2024年9月的*Trends in Pharmacological Sciences*期刊（开放获取）。
主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T）疗法在自身免疫疾病中的应用进展。CAR-T疗法最初在癌症治疗中取得突破，通过基因改造T细胞靶向肿瘤抗原。近年来，研究发现CAR-T细胞可靶向清除导致自身免疫疾病的异常B细胞或T细胞，为传统疗法无效的难治性疾病提供了新思路。文章从机制、临床前模型、临床试验、挑战及未来方向展开讨论，涵盖系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、1型糖尿病（T1DM）等疾病。
主要观点与论据
CAR-T靶向自身反应性B细胞的机制与优势
- 机制：自身免疫疾病中，B细胞通过产生自身抗体、分泌炎症因子或作为抗原呈递细胞（APCs）驱动病理过程。靶向B细胞表面标志物（如CD19、BCMA）的CAR-T细胞可深度清除淋巴组织中的异常B细胞，而传统单抗（如利妥昔单抗）仅能短暂清除外周血B细胞。
- 证据：临床前小鼠模型（如NZB/W狼疮模型）显示，CD19-CAR-T可实现长期B细胞耗竭，显著改善肾脏病变（*Kansal et al., 2019*）。临床试验中，SLE患者接受CD19-CAR-T后，疾病活动指数（SLEDAI）降至0，且18个月内无复发（*Mougiakakos et al., 2021*）。
靶向自身反应性T细胞的CAR-T疗法探索
- 挑战：T细胞靶向需避免“自相残杀”（如CD7-CAR-T因靶向正常T细胞需基因编辑消除CD7表达）。
- 进展：针对T细胞标志物（如CD7、CD70）的CAR-T在T细胞恶性肿瘤中已验证安全性，目前正扩展至克罗恩病等自身免疫病（临床试验NCT05239702）。
CAR调节性T细胞（CAR-Tregs）的免疫调控潜力
- 设计：通过工程化表达CAR和转录因子FOXP3，使CAR-Tregs特异性识别自身抗原（如胰岛素、髓鞘蛋白），局部释放抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）。
- 证据：在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的CAR-Tregs可穿透中枢神经系统，抑制炎症（*Fransson et al., 2012*）。
临床前模型与转化价值
- 模型多样性：文章详细总结了类风湿关节炎（胶原诱导关节炎模型）、MS（EAE模型）、T1DM（NOD小鼠）等模型的建立方法（图3），强调模型选择需匹配治疗靶点（如B细胞或T细胞驱动）。
- 转化瓶颈：小鼠模型中CAR-T疗效显著，但人体试验需解决安全性问题（如细胞因子释放综合征CRS），目前临床试验中CRS多为低级别（*Müller et al., 2024*）。
临床试验成果与安全性
- 疗效：CD19-CAR-T在SLE、系统性硬化症（SSc）等疾病中实现深度B细胞耗竭和药物无治疗缓解（MFR），部分患者肾功能恢复（*Wang et al., 2024*）。
- 安全性：与肿瘤治疗相比，自身免疫病CAR-T的CRS和神经毒性（ICANS）发生率更低，可能因靶细胞负荷较低（*Feng et al., 2023*）。
挑战与未来方向
- 安全性优化：需开发调控CAR-T活性的策略（如分泌IL-1受体拮抗剂）。
- 成本与可及性：自体CAR-T生产昂贵，异体“现货型”CAR-T（如基于NK细胞或基因编辑T细胞）是发展方向。
- 靶点选择：CD19与BCMA靶向的优劣需进一步比较，后者可能更特异性清除浆细胞（*Zhang et al., 2021*）。
论文价值与意义
本文首次全面梳理了CAR-T疗法在自身免疫病中的转化路径，提出三大创新方向：
1. 机制拓展：从B细胞耗竭到T细胞调控，再到CAR-Tregs的精准免疫抑制。
2. 临床转化框架：通过临床前模型指导临床试验设计，如剂量优化（1–3×10^6 cells/kg）和预处理方案（氟达拉滨+环磷酰胺）。
3. 跨疾病应用：论证CAR-T在抗体介导（如SLE）和T细胞介导（如T1DM）疾病中的普适性。
亮点
- 多靶点覆盖：涵盖CD19、BCMA、CD7等靶点，并对比其临床潜力。
- 跨学科整合：结合免疫学、基因工程和临床医学，提出“活药物”长期调控免疫平衡的范式。
- 前瞻性观点：强调CAR-T可能实现“一次性治愈”，突破传统免疫抑制剂的终身用药限制。