学术研究报告：基于异质网络共聚类的功能共模块发现方法HetFCM
本研究由山东大学软件学院的Haojiang Tan、Maozu Guo、Jian Chen、Jun Wang及Guoxian Yu共同完成，发表于*Nucleic Acids Research*期刊2024年第52卷第3期（e16），2023年12月13日在线优先出版。
研究领域与动机
该研究属于生物信息学与系统生物学交叉领域，聚焦于功能分子模块（functional molecular modules，如基因-miRNA共模块或基因-miRNA-lncRNA多层模块）的发现。传统方法因多组学数据整合不足和跨层调控建模不完善，导致关键遗传信息丢失和模块检测性能受限。本研究旨在开发一种新型框架HetFCM（Heterogeneous Network Co-clustering Framework），通过异质网络建模与自适应加权共聚类，解决上述问题。
科学问题与目标
分子模块以协作方式调控表型或疾病机制（如乳腺癌亚型或玉米抗旱性），但现有方法存在三大局限：
1. 依赖单一组学数据（如转录组），忽略序列或互作数据；
2. 难以捕捉潜在跨层关联；
3. 缺乏扩展性，无法动态整合多类型分子数据。
HetFCM的目标是通过属性异质网络建模和变分图自编码器（Variational Graph Autoencoders, VGAE）生成跨层关联矩阵，进而识别拓扑紧密且功能显著的共模块。
1. 多组学数据融合（MODF）
- 数据预处理：整合人类（1,089样本）和玉米（36样本）数据集，包括基因-miRNA互作矩阵（W₁₂）、基因表达（X₁₁）、基因互作（X₁₂）、基因序列特征（X₁₃）、miRNA表达（X₂₁）及序列特征（X₂₂）。
- 异质网络构建：将基因与miRNA节点平等处理，构建邻接矩阵A∈ℝ⁽ᵍ⁺ᵐ⁾ˣ⁽ᵍ⁺ᵐ⁾，并通过主成分分析（PCA）降维特征。
- 跨层关联生成：采用多VGAE模型，以A和属性数据{hᵢ}为输入，生成重构的关联矩阵{A′ᵢ}，提取基因-miRNA关联矩阵{W′ᵢ}，保留Top T未知关联对以减少噪声。
2. 自适应加权共聚类（AWCC）
- 目标函数设计：联合优化关联矩阵权重（w）和表达数据因子分解，通过以下目标函数实现：
- O₁：最小化关联矩阵与聚类分布（G₁, G₂）的差异，引入正则化项γ‖w‖²避免过拟合。
- O₂：分解基因/miRNA表达数据为共享基矩阵B和聚类分布Gᵢ，添加正交约束β‖GᵢᵀGᵢ−I‖²减少模块重叠。
- 交替优化：迭代更新G₁、G₂、B、Sᵢ和w，直至收敛。
3. 共模块发现（CMD）
- 阈值策略：基于聚类分布矩阵G₁和G₂，计算Z-score并设定阈值（t₁, t₂），生成基因和miRNA的模块指示矩阵F₁、F₂。
- 多层模块扩展：通过计算基因模块的Jaccard相似性，链接基因-miRNA与基因-lncRNA共模块，形成三层功能模块。
1. 性能评估
- 分子水平：在人类乳腺癌数据集中，HetFCM的AUROC（0.7775）和AUPRC（0.4803）显著优于对比方法（如JONMF、HOGMHC），证实多组学数据融合提升关键分子识别能力。
- 模块水平：模块性（Modularity）分析显示，HetFCM的共模块拓扑更紧密（p值<1e-5）。功能富集分析表明，73%的共模块中基因与miRNA层协同参与相同通路（如p53信号通路）。
2. 生物学发现
- 乳腺癌关联：共模块5包含89%的乳腺癌相关基因，显著富集于有丝分裂核分裂（GO:0140014）和细胞周期（WikiPathways WP179），其基因（如COL1A1）与miRNA（如hsa-let-7b）协同调控肿瘤发生。生存分析证实高表达模块患者预后较差（p<0.01）。
- 玉米性状关联：共模块26与抗旱性相关，包含已知靶基因Zm00001d015375及潜在协同基因（如Zm00001d042525），通过氧化应激响应通路（GO:0006979）调控表型。
3. 方法扩展性
HetFCM成功识别基因-miRNA-lncRNA三层模块（如模块1含lncRNA MEG3），其分子（如PPARG、hsa-mir-143）在乳腺癌中具有已验证的调控关系。
科学价值
- 方法学创新：首次将多VGAE与自适应加权共聚类结合，解决异质分子网络的数据整合难题。
- 应用价值：为癌症机制解析（如亚型特异性模块）和作物育种（如玉米油脂合成模块）提供新工具。
亮点
1. 多组学动态融合：支持灵活整合新数据类型（如基因组序列）。
2. 跨层关联挖掘：通过VGAE捕捉非线性调控关系。
3. 临床与农业应用：发现乳腺癌亚型模块和玉米抗旱基因模块。
（注：全文术语首次出现时保留英文并标注中文，如“变分图自编码器（Variational Graph Autoencoders, VGAE）”）