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本研究的作者为Yasuo Terasawa、Hiroyuki Tashiro、Tokio Ueno和Jun Ohta，其中通讯作者Yasuo Terasawa隶属于日本Nidek公司研发部人工视觉研究所，Hiroyuki Tashiro隶属于九州大学医学科学研究院健康科学部以及奈良先端科学技术大学院大学材料科学部，Tokio Ueno同样隶属于Nidek公司研发部人工视觉研究所，Jun Ohta隶属于奈良先端科学技术大学院大学材料科学部。该研究发表于IEEE Transactions on Biomedical Engineering期刊，于2021年6月23日在线发表，最终刊载于2022年1月第69卷第1期，第220至228页，数字对象标识符（DOI）为10.1109/TBME.2021.3091689。
该项研究属于神经调控（neuromodulation）与生物医学工程（biomedical engineering）领域的非侵入性脑刺激（noninvasive brain stimulation）方向。背景方面，时域干涉刺激（temporal interference，TI）近年来作为一种非侵入性脑刺激技术受到广泛关注。传统TI技术通过向两组电极分别施加频率略有差异的正弦电流，利用电流在组织中的叠加产生低频包络（envelope），从而在远离电极的位置实现神经刺激。然而，TI的一个主要局限在于其产生的包络本质上为正弦波形，刺激时程由频率差决定，无法像矩形脉冲那样实现精确的时间控制。许多电生理研究更倾向于使用矩形脉冲作为刺激波形，因为矩形脉冲的生成简单且刺激参数易于控制。因此，该研究旨在提出并验证一种通过相位调制（phase modulation）实现精确时间控制的干涉刺激新方法，即相位调制干涉刺激（phase modulation interference，PMI），以提高干涉刺激的实际应用价值。
在研究工作流程方面，该研究主要包括理论方法设计、电磁仿真、组织模拟体（tissue phantom）制作、电场测量以及数据分析五个环节。首先在方法设计上，传统TI使用频率f1与f1+δf的两组正弦波，叠加后产生频率为δf的正弦包络。本研究提出的PMI方法则对两组频率相同的正弦波进行相位调制：两组正弦波初始相位差为π弧度，在刺激中心相位差变为0，再在刺激结束时恢复为π弧度，中间通过1毫秒的过渡区（transition zone）实现相位差的平滑转换，以避免驱动电路过载。PMI的包络调制幅度（envelope modulation amplitude，|EAM|）与TI在理论上相同，因为|EAM|定义为两组正弦波之和的幅度，与采用何种调制方式无关。PMI的优势在于刺激时程可以任意设定，而传统TI的刺激时程固定为包络宽度的倒数1/δf。本研究中载波频率f1设定为2000 Hz，TI中的频率差δf为50 Hz，PMI中干涉刺激持续时间为8毫秒，过渡区持续时间为1毫秒。在电磁仿真环节，研究者使用COMSOL Multiphysics 5.4软件中的“电流”界面进行仿真，采用稳态求解器计算TI和PMI的包络调制幅度。建模区域直径为30毫米、高度为18毫米，最外层1毫米厚设为无限元（infinite element），边界条件为电绝缘。网格单元最小尺寸为0.045毫米、最大尺寸为1.45毫米。研究中使用的材料电学参数包括磷酸盐缓冲液（PBS）电导率1.6 S/m、相对介电常数80。包络调制幅度|EAM|的计算公式为：|EAM(n,r)| = ||(E1® + E2®·n)| − |(E1® − E2®·n)||，其中E1®和E2®分别表示来自第一和第二电极对的电场，r为空间位置，n为单位方向向量。在组织模拟体制作环节，研究者在一个24毫米直径、12毫米深的丙烯酸块中形成凹槽（该文中称为“dish”），模拟人眼尺寸。20个直径0.5毫米的银电极以0.7毫米间距排列在距底部6毫米处，本研究仅使用其中两个作为刺激电极，两刺激电极中心间距为4.9毫米。两个宽4毫米、高7毫米的不锈钢对电极（counter electrode）分别位于原点±80.2°的凹槽侧壁上。测量区域为靠近凹槽侧壁的约10×5毫米区域，以模拟位于巩膜外的电极刺激视网膜的场景。凹槽中充满室温0.01 mol/L磷酸盐缓冲液。在电场测量环节，研究者使用两对特氟龙绝缘铂铱丝作为记录电极，每对电极间距约0.3毫米，两对电极正交排列，分别测量电场的x分量和y分量。记录电极与PC示波器通过1:100差分探头连接，记录电极由手动微操作器固定，培养皿位置由电动XY平台控制。记录电极以0.5毫米间距在测量区域内逐点记录，高度与刺激电极相同（距底部6毫米）。刺激电流由任意函数发生器产生，经自制电压-电流转换电路转换为电流波形，采用反相电流驱动策略（anti-phasic current drive）独立驱动两组电极。电流幅度i1设定为0.7 mA（i1:i2 = 1:1时），i1和i2分别为第一和第二电极对正弦波的零峰值幅度。测量过程中以0.4毫升/小时的速度持续补充去离子水以补偿蒸发。本研究还进行了电流导向（current steering）实验，设置i1:i2 = 1:1、1:1.5和1:2三种电流比，以检验包络峰值位置是否随电流比变化。数据分析环节中，波形经5 kHz低通滤波并由示波器软件进行64次平均，使用GNU Octave 6.1中的findpeaks函数检测载波的局部峰值，|EAM|由局部峰值的最大值与最小值之差计算得出。所有数据点计算完成后，使用surf函数和interp2插值函数绘制热图，并沿水平线a-a’和竖直线b-b’生成二维剖面图以进行定量比较。
研究结果显示，在电场瞬态方面，采用TI时在p1和p2位置观察到正弦包络，且x方向与y方向的包络相位相反；采用PMI时则观察到更接近脉冲形状的包络。尽管波形已经过64次平均，仍存在1至2 mV的残余噪声叠加在记录电场之上。在包络调制幅度的空间分布方面，电磁仿真与实测结果在定性上一致，但实测值普遍大于仿真值。这一差异的可能原因是噪声效应：约1至2 mV的噪声导致局部峰值波动增大，从而提高了|EAM|的计算值。由于y方向的|EAM|绝对值通常小于x方向，噪声对y方向的影响相对更大。在电流导向实验方面，仿真预测当第二电极电流i2大于第一电极电流i1时，包络调制幅度峰值位置会向左侧移动。实测结果与仿真一致，且在TI和PMI之间未观察到显著差异。在y方向上，当i1:i2为2:1时，a-a’线剖面图中峰值移动约0.5毫米。该研究团队正在开发的视网膜假体电极间距为0.7毫米，因此该结果表明可以在不增加电极数量的情况下实现与电极间距相当的空间分辨率调整。
本研究的结论是：PMI方法能够在干涉刺激中实现精确的时间控制，将正弦包络转变为脉冲状包络，且刺激时程可任意设定。PMI与TI在包络调制幅度的空间分布上没有显著差异，实测分布与电磁仿真一致。此外，通过调整两组电极的电流幅度比，可以在不改变电极位置的情况下移动刺激目标区域。研究者认为PMI能够以类似于TI的方式刺激神经组织，但仍需使用生物组织进行实验以确认PMI的可行性。
本研究的科学意义在于提出了一种新的干涉刺激调制方法，解决了传统TI技术难以实现精确时间控制的局限性。PMI允许任意设定刺激时程且可使用任意载波波形（如矩形双相波形），从而提高了干涉刺激技术在神经调控和神经假体领域的实际应用潜力。其应用价值主要体现在视网膜假体等需要高空间分辨率的神经假体方面。干涉刺激技术可以在远离刺激电极的位置产生“虚拟电极”，而电流导向技术可在电极附近产生虚拟电极，两者结合有望在视网膜假体中实现更高密度的刺激点。此外，使用PMI技术时，可以利用多电极阵列中大量的两两电极组合（nC2种组合）来改变干涉刺激点位置，从而在不增加物理电极数量的情况下提高空间分辨率。
本研究的主要亮点包括：第一，首次提出了通过相位调制实现干涉刺激时间精确控制的方法，这是对传统TI技术的重要改进；第二，通过电磁仿真和实际组织模拟体测量双重验证了PMI的有效性，并直接可视化了电场瞬态波形；第三，系统研究了电流导向对包络调制幅度空间分布的影响，为干涉刺激在视网膜假体中的应用提供了实验依据；第四，研究团队采用了自制的电压-电流转换电路和相对低成本的双通道函数发生器实现了四通道反相电流驱动，为后续扩展到更多电极对的干涉刺激系统提供了硬件参考。