学术报告

一、研究主要作者、机构及期刊信息

本文的研究由 Maliazurina B Saad、Lingzhi Hong、Muhammad Aminu、Natalie I. Vokes 等多位学者共同完成，主要来自德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心和斯坦福大学医学院。本研究发表于 The Lancet Digital Health，2023 年 7 月，《Predicting benefit from immune checkpoint inhibitors in patients with non-small-cell lung cancer by CT-based ensemble deep learning: a retrospective study》。

二、研究的学术背景

本研究的主要领域是非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）患者的精准治疗，特别是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）疗法的疗效预测。NSCLC 是全球最主要的癌症相关死亡原因之一，而 ICI 已成为无靶向治疗选择患者的重要治疗手段。然而，约仅有 20%-30% 的患者对 ICI 显现出长期疗效。

目前已有组织学标志物（如 PD-L1 表达）用于指导 ICI 治疗，但这些生物标志物存在性能不足、组织可采性限制和肿瘤异质性等问题。另外，放射影像学数据可能全面捕捉癌症生物学特征，因此有潜力成为非侵入性预测工具。基于这一背景，该研究旨在利用深度学习技术分析患者的胸部 CT 图像，开发一种影像学特征体系来预测 ICI 疗法的临床获益，并评估其临床价值。

三、研究方法与工作流程

1. 研究设计与数据收集
   本研究为回顾性建模研究，数据来源于德州大学 MD Anderson 癌症中心和斯坦福大学医学院，共纳入 976 名转移性 NSCLC 患者，研究时间跨度为 2014 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 29 日。纳入患者需满足以下条件：
   • EGFR 和 ALK 野生型（不存在驱动突变）。
   • 明确的 NSCLC 病理诊断和转移性病程。
   • 接受至少两个疗程的抗 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗。
   • 在接受 ICI 治疗前取得高质量的胸部 CT 图像。

患者数据被分为训练集（564 人）、验证集（78 人）和测试集（274 人），用于模型的构建、验证与测试。同时，斯坦福大学的数据被用作外部验证集（60 人）。

1. 影像数据处理与CT深度学习模型开发

   • 影像预处理：为减少图像获取协议的异质性影响，研究团队开发了一系列图像处理算法以标准化 CT 数据。
   • 模型架构与训练：研究采用了一种集成式深度学习框架（ensemble deep learning），集成了四种三维卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）子网络：
     • 子网络1：采用监督学习方法。
     • 子网络2与3：混合监督与非监督学习者，但集成方式不同。
     • 子网络4：采用非监督学习方法。 所有子网络采用独立训练，模型优化过程中通过数据增强（旋转、缩放、对比度调整等）、Dropout 和正则化方法避免过拟合。
   • 集成策略：为增强模型的泛化性和稳健性，采用基于决策树的集成算法整合四个子网络的输出，最终形成 Deep-CT 模型。

2. 结果分析与验证

   • 单变量与多变量分析：评估 Deep-CT 模型的预测能力，并与临床基准模型（集成了传统临床和病理特征）的性能进行比较。
   • 特征相关性分析：解析 Deep-CT 的图像风险评分，探讨其与放射组学（radiomics）特征及其他生物标志物的关系。
   • 外部验证：在斯坦福数据集上独立测试 Deep-CT 模型的表现。

四、研究主要结果

1. 基于 CT 的深度学习模型的预测性能
   Deep-CT 模型在 MD Anderson 测试集上实现了患者显著的生存分层：低风险组中位总生存时间（Overall Survival, OS）比高风险组延长了 5.4-6.5 个月，中位无进展生存时间（Progression-Free Survival, PFS）延长了 15.5-17.3 个月。在斯坦福外部数据集中，Deep-CT 模型同样成功分层了患者 OS。

同时，Deep-CT 模型在单变量和多变量分析中显示出独立的预测能力，对 PD-L1 表达、组织学类型和其他已知风险因素具有补充性。

1. 模型与放射组学特征的关联性
   Deep-CT 模型的风险评分对某些放射组学特征（如肿瘤和肺组织的纹理异质性）显示出显著相关性，但放射组学特征单独建模的性能低于 Deep-CT，表明深度学习捕捉了超越传统放射组学的图像模式。

2. 深度学习与临床基准模型的协同预测能力
   整合 Deep-CT 模型与临床基准模型得出的组合模型（Composite Model）展示了最优的预测性能。在 PFS 的预测上，组合模型的 C-index 从基准模型的 0.70 提升至 0.75，并在多个亚组中表现稳定。

五、研究结论与意义

本研究首次开发了一种基于 CT 深度学习的影像学特征模型，能够独立且稳健地预测转移性 NSCLC 患者在接受 ICI 疗法后的生存获益。Deep-CT 模型不仅在 MD Anderson 和斯坦福数据集上表现出一致的预测性能，还展示了显著优于传统临床指标（如 PD-L1）的能力。

该模型有望成为一种非侵入性、可扩展的工具，赋能于精准免疫治疗的个性化决策：
- 帮助识别可能从 ICI 单药疗法获益的患者，优化治疗选择，减少联合化疗带来的毒副作用。
- 发现高风险患者，支持早期疗效评估，制定强化治疗策略。

六、研究亮点

1. Deep-CT 模型通过图像全胸区域的深度学习解析，捕捉超越传统放射组学的图像异质性模式。
2. 创新性地结合多种深度学习子网络，形成集成框架，提升模型稳定性与可靠性。
3. 提供了基于影像学的非侵入性预测方法，对 PD-L1 等组织标志物具有显著补充价值。
4. 在多中心队列和跨种族、年龄、性别等亚组中表现出良好的泛化性，支持其广泛应用的潜力。

七、进一步影响与展望

尽管 Deep-CT 模型在现有数据中显示了可行性，本研究是一项回顾性分析，仍需在更大规模的多中心前瞻性队列中进行验证。同时，模型对 ICI 单药和联合化疗疗效的预测能力值得进一步探索。随着算法优化和生物标志物的整合，本研究可能为未来非小细胞肺癌的个性化免疫治疗提供坚实基础。