学术报告：关于皮质类固醇难治性免疫相关不良事件的系统性综述

作者与发表信息 本文的主要作者为 Eveline Daetwyler（第一作者）和 Till Wallrabenstein（共同第一作者），其他作者包括 David König、Laura C. Cappelli、Jarushka Naidoo、Alfred Zippelius 以及 Heinz Läubli（通讯作者）。作者们来自瑞士巴塞尔大学医院肿瘤内科、德国弗莱堡大学医学中心血液与肿瘤内科、美国约翰斯·霍普金斯大学医学院风湿病科、爱尔兰都柏林博蒙特RCSI癌症中心以及瑞士巴塞尔大学生物医学系。该论文发表于 Journal for Immunotherapy of Cancer 2024年第12卷，文章编号 e007409，于2023年10月28日被接受。

论文主题与性质 本文是一篇系统性综述，旨在全面梳理和总结关于皮质类固醇难治性免疫相关不良事件（Steroid-Resistant Immune-Related Adverse Events, SR-irAEs）的现有证据，重点关注肝炎、结肠炎、肺炎和心肌炎这四种最严重且危及生命的器官毒性。鉴于目前缺乏针对SR-irAEs的前瞻性研究和明确的治疗指南，本文旨在填补这一知识空白，为临床医生提供基于现有最佳证据的诊疗建议。

主要观点阐述

观点一：SR-irAEs是一个普遍存在但证据匮乏的临床挑战，需要系统性梳理。 免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）已成为多种癌症的重要治疗手段，但其引发的免疫相关不良事件（irAEs）是临床管理的主要难题。皮质类固醇是大多数irAEs的一线治疗药物。然而，部分患者对皮质类固醇治疗反应不佳或无效，这种情况被定义为皮质类固醇难治（SR）。SR-irAEs的确切发生率尚不明确，但其后果严重，可能导致患者死亡或慢性器官功能障碍。目前，关于如何治疗SR-irAEs的证据非常有限，主要基于小型病例系列或个案报告，且各大国际指南（如欧洲肿瘤内科学会ESMO、美国临床肿瘤学会ASCO、癌症免疫治疗学会SITC、美国国家综合癌症网络NCCN）的推荐意见也存在模糊或冲突之处。因此，本文作者进行了系统性文献检索，旨在汇总现有证据，为临床决策提供参考。

观点二：对于SR-肝炎，霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil, MMF）是证据支持最多的二线治疗选择，应避免使用英夫利西单抗（Infliximab）。 免疫相关性肝炎通常表现为无症状的肝酶升高。SR-肝炎的发生率未知，但回顾性研究显示约23-48%的免疫性肝炎患者需要额外的免疫抑制治疗。本文通过系统性检索，共识别出22篇相关出版物（大部分为个案报告）。在诊断方面，所有指南均建议咨询肝病专家并考虑肝活检以排除其他病因。在治疗方面，文献中最常报告且成功的二线药物是MMF（在18篇出版物中被使用）。其他报道过的有效药物包括抗胸腺细胞球蛋白（Anti-Thymocyte Globulin, ATG）、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司。值得注意的是，由于英夫利西单抗本身具有潜在的肝毒性风险，所有指南均不建议将其用于SR-肝炎的治疗。本文总结建议，对于SR-肝炎，一线二线治疗推荐使用MMF，治疗决策及后续的激素减量应与免疫肿瘤学专家和有经验的肝病专家共同商讨。

观点三：对于SR-结肠炎，英夫利西单抗是首选二线药物，维得利珠单抗（Vedolizumab）可作为后续选择。 免疫相关性结肠炎是常见的irAE，约三分之一到三分之二的中重度患者对一线皮质类固醇治疗反应不佳或出现复发。本文共识别出27篇相关文献。诊断上，强调必须进行内镜检查（如结肠镜）以评估炎症程度和排除感染。治疗上，绝大多数证据支持将英夫利西单抗作为SR-结肠炎的一线二线治疗，大多数患者在1-3次输注后症状得到完全缓解或显著改善。若英夫利西单抗无效，则推荐使用肠道选择性的整合素抑制剂维得利珠单抗。此外，也有个案报道使用托法替布（Tofacitinib）、乌司奴单抗（Ustekinumab）、粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation）和体外光分离置换疗法（Extracorporeal Photopheresis）成功治疗难治性病例。本文强调，早期（症状出现10天内）引入英夫利西单抗或维得利珠单抗至关重要，且英夫利西单抗单药治疗的复发率可能高于维得利珠单抗。

观点四：对于SR-肺炎，证据有限且结果矛盾，霉酚酸酯和静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG）是可选方案，英夫利西单抗的疗效存疑。 免疫相关性肺炎虽然发生率较低（约2-4%），但病情严重，高达三分之一的患者为3级或以上事件，且死亡率高。SR-肺炎的发生率估计在10-20%之间，且与高死亡率相关。本文共识别出17篇相关文献。诊断上，需进行高分辨率胸部CT和支气管肺泡灌洗以排除感染和其他病因。治疗上，现有证据非常有限且多为回顾性分析。尽管英夫利西单抗在部分个案中有效，但多项回顾性研究显示其成功率低（25-33%）甚至无效，因此其应用价值受到质疑。相比之下，IVIG在一项病例系列中显示对4/7的患者有效。此外，霉酚酸酯、环磷酰胺和托珠单抗（Tocilizumab）也在小规模报告中被证实可能有效。本文建议，对于SR-肺炎，可考虑使用MMF和IVIG，若无效再尝试托珠单抗。鉴于缺乏前瞻性数据，治疗决策需与免疫肿瘤学家和呼吸科专家紧急磋商。

观点五：对于SR-心肌炎，尽管罕见但致命性强，阿巴西普（Abatacept）或抗胸腺细胞球蛋白（有/无霉酚酸酯）以及芦可替尼（Ruxolitinib）联合阿巴西普显示出潜力，不推荐使用英夫利西单抗。 免疫相关性心肌炎是最严重的irAE之一，发生率约1.14%，但死亡率高达50%。SR-心肌炎的定义为尽管使用大剂量皮质类固醇，患者症状仍恶化、心脏生物标志物持续升高或出现心律失常。本文共识别出15篇相关文献（主要为个案报告）。诊断上，需要进行全面的心脏评估，包括心电图、超声心动图、心脏磁共振成像，并考虑心内膜心肌活检。治疗上，现有证据级别很低。文献报告显示，阿巴西普（一种CTLA-4融合蛋白，能阻断T细胞共刺激信号）或ATG（消耗T细胞）联合或不联合MMF，以及芦可替尼（JAK1/2抑制剂）联合阿巴西普，在部分患者中取得了成功。一项包含30名患者的研究显示，芦可替尼联合阿巴西普将心肌炎相关死亡率从对照组的60%显著降低至3.4%。由于英夫利西单抗可能增加心血管死亡风险，指南对其使用持谨慎态度，本文也未发现其有效的有力证据。本文建议，鉴于心肌炎的高死亡率，甚至应考虑早期联合使用免疫抑制剂。

观点六：本文基于现有低级别证据，为四种危及生命的SR-irAEs提出了具体的二线治疗推荐路径。 作者在总结部分明确指出，由于缺乏前瞻性研究，所有推荐均基于病例报告和小型病例系列，属于低级别证据。然而，这是目前可获得的最全面的证据汇总。基于文献回顾和临床经验，作者提出以下推荐路径：1) SR-肝炎：口服MMF；2) SR-结肠炎：英夫利西单抗，若无效则使用维得利珠单抗；3) SR-肺炎：MMF和IVIG，若无效则考虑托珠单抗；4) SR-心肌炎：阿巴西普或ATG（联合或不联合MMF），或芦可替尼联合阿巴西普。作者强调，所有治疗决策都应个体化，并立即咨询有经验的免疫肿瘤学专家和相应的器官专科专家（肝病、胃肠、呼吸、心脏），在可能的情况下通过多学科团队进行决策，因为时间是挽救生命的关键。

论文的意义与价值 本系统性综述具有重要的临床指导价值和学术意义。首先，它首次对四种最危急的SR-irAEs（肝炎、结肠炎、肺炎、心肌炎）的现有证据进行了全面、系统的梳理和总结，为临床医生在面对这些棘手情况时提供了一个清晰的、基于证据的决策框架。其次，它明确指出了当前指南的模糊之处和证据缺口，特别是对于SR-肺炎和SR-心肌炎，强调了前瞻性临床研究的迫切需求。第三，它不仅总结了治疗药物，还强调了快速诊断、专科会诊和多学科协作在管理SR-irAEs中的核心地位。最后，本文的发表有助于提高临床对SR-irAEs的认识和重视，推动该领域的研究进展，最终目标是改善接受免疫治疗的癌症患者的生存质量和预后。尽管证据级别有限，但本文在缺乏高级别证据的情况下，为临床实践提供了目前最权威的参考依据。