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研究团队与发表信息
本研究由Jia Yang、Hai-Cheng Liu等共同完成，主要作者来自中山大学附属第一医院和中山医学院免疫学研究所，通讯作者为Yong Gu和Hai Hong。论文发表于期刊*Immunity & Ageing*（2023年，卷20，页73），开放获取，遵循知识共享许可协议（CC BY 4.0）。

学术背景
研究领域：免疫衰老（Immunosenescence）与T细胞衰老。
研究动机：随着老龄化加剧，年龄相关疾病（如肿瘤、阿尔茨海默病等）发病率上升，免疫衰老被认为是重要诱因。T细胞衰老会导致免疫功能下降，尤其是抗肿瘤免疫应答减弱。二甲双胍（Metformin）作为2型糖尿病一线药物，已被证明具有抗衰老、抗炎和抗癌等额外作用，但其对衰老T细胞的免疫调节机制尚不明确。
研究目标：探究二甲双胍对衰老T细胞的影响，包括细胞数量、效应功能、端粒酶活性及基因表达的调控作用，为预防年龄相关疾病提供新策略。

研究流程与实验方法
1. 研究对象与分组
- 纳入88名健康供者（26-86岁），分为三组：青年组（<45岁，n=26）、中年组（45-65岁，n=34）、老年组（>65岁，n=28）。
- 回顾性分析4498例肺癌患者数据，验证中年组疾病风险。

1. PBMCs分离与表型分析

   • 通过流式细胞术（Flow Cytometry）检测衰老T细胞表型（CD3+CD45RA+CCR7-CD27-CD28-CD57+KLRG1+），并比较不同年龄组比例。
     
   • 发现中年组衰老T细胞（尤其是CD8+亚群）比例显著高于青年和老年组（p<0.05），且与效应记忆T细胞（TEM）表型相关。
     

2. 二甲双胍干预实验

   • 体外用不同浓度二甲双胍（0-20 mM）处理中年组PBMCs，筛选出20 mM为最佳浓度。
     
   • 结果显示：二甲双胍显著减少CD8+衰老T细胞数量（抑制率39.4%，p=0.004），并降低衰老相关分泌表型（SASP）因子IFN-γ的分泌（p<0.01），但促进TNF-α分泌（p<0.01）。
     

3. 功能与分子机制研究

   • ELISA检测端粒酶：二甲双胍处理组端粒酶浓度显著升高（1.33 ng/mL vs. 0.71 ng/mL，p<0.05）。
     
   • RNA测序分析：二甲双胍上调干细胞相关基因（TCF7、SELL）和端粒酶活性基因（MYC、PRKCQ），同时抑制DNA损伤相关基因（CDKN1A、GADD45G）。
     

4. 数据统计

   • 使用GraphPad Prism进行Mann-Whitney检验和t检验，显著性阈值p<0.05。
     

主要结果
1. 年龄与衰老T细胞分布
- 中年组衰老T细胞比例最高（CD8+亚群24.26% vs. 青年组10.36%），且与肺癌发病率正相关（表1）。
- 流式分析显示，CD8+衰老T细胞多来源于TEM亚群（CD45RO+CCR7-），且CD57+KLRG1+表型占比更高（p=0.0187）。

1. 二甲双胍的抑制作用

   • 减少衰老T细胞数量（图2），抑制IFN-γ分泌（图3），但上调TNF-α（图6）。
     
   • 对非衰老T细胞的IFN-γ分泌无影响，显示选择性调控（图3e-f）。
     

2. 端粒酶与干细胞性

   • 二甲双胍提高端粒酶浓度（图7a），并增加未分化T细胞（CD45RA+CCR7+CD27+CD28+）比例（p<0.05，图7b-c）。
     

3. 转录组学证据

   • RNA-seq显示二甲双胍下调衰老标志物GLB1（SA-β-gal相关基因），上调细胞周期基因（CCNG1、CCND2），支持其抗衰老作用（图8）。
     

结论与意义
1. 科学价值
- 首次揭示中年人群衰老T细胞比例高于老年人群的现象，挑战了“衰老细胞随年龄线性增加”的传统观点。
- 阐明二甲双胍通过调控端粒酶活性、SASP分泌和干细胞相关基因，抑制T细胞衰老的多靶点机制。

1. 应用价值
   
   • 为二甲双胍在预防年龄相关疾病（如肿瘤、慢性炎症）中的临床应用提供理论依据。
     
   • 提出针对中年人群免疫衰老的早期干预策略。
     

研究亮点
1. 创新性发现：中年组衰老T细胞比例峰值及其与肿瘤风险的关联。
2. 方法学优势：结合流式细胞术、ELISA和RNA-seq多组学分析，全面解析二甲双胍的作用机制。
3. 转化潜力：证实二甲双胍作为廉价且安全的抗衰老药物潜力。

其他有价值内容
- 研究指出CD57是T细胞衰老的最佳标志物（Supplementary Figure 3），为后续研究提供参考。
- 数据公开于期刊补充材料，包括原始流式图和RNA-seq数据，增强研究可重复性。

（报告总字数：约1500字）