类型b：
作者及机构
本文由Zaoqu Liu（郑州大学第一附属医院介入放射科）、Qimeng Liang（郑州大学第一附属医院肾病医院）、Yuqing Ren（郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科）等来自中国多所医疗机构的研究者共同完成，通讯作者为Yi Zhang和Xinwei Han。论文于2023年发表在期刊 *Signal Transduction and Targeted Therapy*（2023年影响因子：18.187），标题为《Immunosenescence: Molecular Mechanisms and Diseases》。
主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于免疫衰老（immunosenescence）的分子机制及其与疾病（如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等）的关联。免疫衰老指伴随年龄增长的免疫系统功能衰退，表现为胸腺退化、慢性低度炎症（inflammaging）、T细胞衰老等特征。作者指出，全球老龄化加剧使免疫衰老相关疾病负担加重，但其分子机制尚未完全阐明，亟需整合代谢与表观遗传调控的视角以探索干预策略。
主要观点与论据
免疫衰老的核心特征与分子机制
- 胸腺退化（thymic involution）：随着年龄增长，胸腺组织逐渐被非上皮的血管周围空间取代，导致初始T细胞（naïve T cells）减少，记忆T细胞比例失衡。临床证据显示，幼年胸腺切除患者会提前出现免疫衰老表型（如T细胞谱改变）。
- 慢性炎症（inflammaging）：衰老细胞分泌的衰老相关分泌表型（SASP，senescence-associated secretory phenotype）释放大量促炎因子（如IL-6、TNF-α），形成正反馈循环，加剧组织损伤。研究显示，CD8+衰老T细胞在体内积累，并通过SASP促进炎症。
- 代谢与表观遗传失调：衰老T细胞表现为糖酵解增强、线粒体功能障碍和活性氧（ROS）积累。表观遗传变化（如DNA甲基化模式改变、组蛋白修饰异常）进一步影响T细胞功能。例如，衰老T细胞中miR-181a表达下降导致ERK信号通路缺陷。
免疫衰老与疾病关联
- 心血管疾病：动脉粥样硬化斑块中衰老的泡沫状巨噬细胞（foamy macrophages）高表达MMP12/13，招募更多单核细胞，加速斑块不稳定。临床研究发现，急性心肌梗死患者外周血中CD8+CD57+衰老T细胞与短期死亡率相关。
- 自身免疫病：类风湿关节炎（RA）患者表现出胸腺功能下降和端粒缩短，CD28− T细胞亚群通过分泌促炎因子加重疾病。
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）患者脑内星形胶质细胞高表达p16，且转录抑制因子REST的神经保护作用随年龄下降。
- 肿瘤：免疫衰老通过表观遗传重编程、线粒体功能障碍等机制促进肿瘤进展。但矛盾的是，某些肿瘤在老年患者中侵袭性较低，可能与宿主衰老微环境抑制肿瘤转移有关。
潜在治疗策略
- 靶向衰老细胞清除：针对衰老细胞表面标志物（如uPAR）的CAR-T疗法在动物模型中显示出潜力。临床试验（如NCT04510194）正在探索抗衰老药物对COVID-19老年患者的疗效。
- 代谢-表观遗传轴干预：调控AMPK-mTOR信号通路可逆转T细胞衰老。例如，TLR8激动剂通过抑制Glut1/3表达减少Treg细胞介导的免疫抑制。
- 疫苗接种优化：老年人疫苗效力下降与衰老T细胞积累相关，需通过表观遗传标记（如CpG岛甲基化）预测免疫反应。
论文价值
本文首次系统整合了免疫衰老的分子机制、疾病关联及干预策略，尤其强调了代谢与表观遗传的协同调控作用。其科学价值在于：
1. 为衰老相关疾病（如肿瘤、心血管病）提供了新的机制解释；
2. 提出靶向代谢-表观遗传轴的干预思路，为延长健康寿命（health span）提供理论依据；
3. 揭示了免疫衰老对癌症免疫治疗的潜在影响，呼吁临床试验纳入更多老年患者。
亮点
- 多维度整合：将免疫衰老的细胞特征（如SASP）、分子机制（代谢失调、表观遗传）与疾病关联系统串联。
- 临床转化视角：总结了针对衰老T细胞的CAR-T疗法及小分子药物（如rapamycin）的最新临床试验。
- 争议点探讨：指出胸腺再生不能完全恢复T细胞多样性，且衰老细胞逆转可能增加肿瘤风险，为未来研究指明方向。