《Nature Reviews Cancer》综述：衰老、免疫适应力与癌症的相互作用

作者及机构：
Melissa Dolan（1,2）、Kendra A. Libby（3,4,5）、Alison E. Ringel（3,4,5）、Peter van Galen（1,2,6,7）、Sandra S. McAllister（1,2,6,8,9）
1. Brigham & Women’s Hospital, Harvard Medical School
2. Broad Institute of Harvard and MIT
3. Ragon Institute of Mass General Brigham, MIT, and Harvard
4. Koch Institute for Integrative Cancer Research
5. Ludwig Center at Harvard
6. Dana-Farber/Harvard Cancer Center

期刊及发表时间：
《Nature Reviews Cancer》，2025年

综述主题

本文题为《Ageing, immune fitness and cancer》，系统探讨了衰老如何重塑免疫系统功能（即“免疫适应力”，immune fitness），进而影响肿瘤微环境（tumour microenvironment, TME）和免疫治疗（immunotherapy）的疗效。

主要观点及论据

1. 衰老导致免疫适应力下降，影响抗肿瘤免疫

核心观点：随着年龄增长，免疫系统发生广泛变化，包括免疫细胞组成、功能和再生能力的衰退，这些变化统称为“免疫适应力下降”。

支持证据：
- 免疫细胞变化：
- T细胞：胸腺（thymus）退化导致初始T细胞（naive T cells）减少，记忆T细胞（memory T cells）和衰老T细胞（senescent T cells）增加，T细胞受体（TCR）多样性降低，影响对新抗原（neoantigen）的识别能力。
- B细胞：生发中心（germinal centre）形成减少，抗体多样性降低。
- 髓系细胞：造血干细胞（haematopoietic stem cells, HSCs）倾向于分化为髓系细胞（myeloid cells），导致促炎性巨噬细胞（macrophages）和中性粒细胞（neutrophils）增多。
- 炎症衰老（inflammageing）：慢性低度炎症（chronic low-grade inflammation）促进肿瘤微环境的免疫抑制，表现为促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF）增加。

临床意义：免疫适应力下降可能导致老年人对免疫治疗的响应减弱。

2. 衰老造血系统与癌症的相互作用（Haematopoiesis–Cancer Axis）

核心观点：衰老的造血干细胞（HSCs）通过“造血-癌症轴”影响肿瘤微环境，促进肿瘤进展。

支持证据：
- 克隆造血（Clonal haematopoiesis, CH）：
- 衰老个体中，造血干细胞积累突变（如DNMT3A、TET2突变），导致克隆性造血（clonal haematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。
- CHIP相关髓系细胞（如巨噬细胞）浸润肿瘤，促进免疫抑制性微环境。
- 髓系偏倚（Myeloid bias）：
- 衰老HSCs倾向于分化为髓系细胞，而非淋巴细胞，导致肿瘤中髓系细胞（如肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）增加，抑制T细胞功能。
- 炎症记忆（Trained immunity）：
- HSCs暴露于炎症信号（如IFN-γ、TNF）后，其分化的髓系细胞具有促肿瘤表型。

临床意义：靶向CHIP或髓系偏倚可能改善老年患者的免疫治疗响应。

3. 衰老对免疫治疗疗效的影响

核心观点：免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）在老年患者中的疗效存在争议，部分肿瘤类型（如黑色素瘤）可能响应较好，而其他（如NSCLC）可能较差。

支持证据：
- 临床数据：
- 黑色素瘤：老年患者（>65岁）对PD-1/CTLA-4抑制剂的响应与年轻患者相当。
- 非小细胞肺癌（NSCLC）：部分研究显示老年患者疗效下降。
- 机制差异：
- 老年患者肿瘤微环境中T细胞耗竭（T cell exhaustion）更严重，但某些促炎信号（如IFN-γ）可能增强免疫治疗响应。
- 临床试验局限性：
- 老年患者在ICI临床试验中代表性不足，导致数据外推困难。

临床意义：需开展针对老年患者的临床试验，优化免疫治疗策略。

4. 衰老微环境对肿瘤免疫的影响

核心观点：衰老不仅影响免疫细胞，还改变肿瘤微环境中的基质细胞（stromal cells）、血管系统和细胞外基质（extracellular matrix, ECM），进一步塑造免疫抑制性TME。

支持证据：
- 癌症相关成纤维细胞（CAFs）：
- 衰老CAFs分泌促炎因子（如IL-6、CXCL12），抑制T细胞功能。
- 血管系统：
- 衰老内皮细胞（endothelial cells）表达更高水平的ICAM-1，促进免疫细胞浸润，但同时也增加氧化应激（oxidative stress），损害T细胞活性。
- 脂肪细胞（adipocytes）：
- 脂肪组织增多与慢性炎症相关，可能通过分泌瘦素（leptin）等因子影响免疫细胞功能。

临床意义：靶向衰老微环境可能增强免疫治疗疗效。

综述的价值与意义

1. 科学价值：
   
   • 系统整合了衰老、免疫系统和癌症的相互作用机制，提出了“免疫适应力”作为关键概念。
     
   • 强调了造血系统（haematopoiesis）在衰老相关癌症中的核心作用。
     
2. 临床意义：
   
   • 呼吁在免疫治疗临床试验中纳入更多老年患者，以优化治疗策略。
     
   • 提出针对衰老相关免疫抑制（如CHIP、髓系偏倚）的新型治疗靶点。
     
3. 未来方向：
   
   • 需进一步研究衰老微环境如何影响不同癌症类型的免疫治疗响应。
     
   • 开发基于患者“免疫年龄”（immune age）而非实际年龄的个性化治疗策略。
     

综述亮点

1. 跨学科整合：结合免疫学、肿瘤学和衰老生物学，提供全面的机制框架。
   
2. 临床相关性：直接关联衰老与免疫治疗响应，为老年肿瘤学提供指导。
   
3. 前沿方向：提出“免疫适应力”和“造血-癌症轴”等新兴概念，推动未来研究。
   

这篇综述为理解衰老如何影响癌症免疫治疗提供了重要理论基础，并呼吁在临床和基础研究中更重视年龄因素。