学术研究报告：卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼用于初始不可切除II-III期非小细胞肺癌的新辅助治疗探索性研究

第一作者及机构
本研究由Haoran Xia、Han Zhang、Zheng Ruan等来自中国多家医疗中心的团队合作完成，通讯作者为Deping Zhao、Qinchuan Li、Peng Zhang和Gening Jiang，主要机构包括上海肺科医院、上海交通大学医学院附属第一医院等。论文于2024年发表在期刊*Signal Transduction and Targeted Therapy*（影响因子未提及，DOI: 10.1038/s41392-024-01861-w）。

学术背景
肺癌是全球第二大常见恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）占其病理亚型的85%-90%。约半数患者初诊时为早期或局部晚期，但部分因肿瘤侵犯关键结构（如大血管、气管）或多站淋巴结转移被判定为“初始不可切除”。传统上，这类患者接受同步放化疗后免疫巩固治疗（如PACIFIC方案），但手术转化潜力未被充分探索。近年来，免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）在可切除NSCLC的新辅助治疗中显示出显著病理缓解和生存获益，但针对不可切除患者的前瞻性证据稀缺。本研究旨在评估卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）联合化疗（Arm A）或抗血管生成药物阿帕替尼（VEGFR-2抑制剂，Arm B）在初始不可切除II-III期NSCLC中的疗效与安全性。

研究设计与流程
本研究为多中心、双臂、II期探索性试验（NCT04379739），纳入中国6家中心的51例患者（Arm A: 30例；Arm B: 21例）。患者筛选标准包括：经MDT评估为初始不可切除（定义为肿瘤侵犯关键结构、多站N2淋巴结或无法R0切除的肺全切需求），ECOG评分0-1，且Arm B需PD-L1阳性（≥1%）。

治疗流程
- Arm A：卡瑞利珠单抗（200mg，每3周）联合铂类双药化疗（鳞癌：卡铂+吉西他滨/紫杉醇；非鳞癌：卡铂+培美曲塞），共2-4周期。
- Arm B：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（250mg/日口服），周期同Arm A。
治疗2周期后通过CT评估肿瘤反应，若达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）且MDT判定可手术，则在末次给药后30天内行手术；否则继续第3-4周期治疗。

数据采集与分析
主要终点为主要病理缓解率（MPR，即切除原发灶存活肿瘤细胞≤10%），次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）和安全性。术后每3个月随访一次。生物标志物分析采用RNA测序（RNA-seq），通过DESeq2筛选差异表达基因，GSEA富集分析免疫相关通路，并通过外部数据集（如GSE207422）验证预测标志物。

主要结果
1. 手术转化率与病理缓解
- Arm A：50%（15/30）患者接受手术，R0切除率100%；MPR和pCR率均为20%（3/15）。
- Arm B：42.9%（9/21）手术，R0切除率100%；MPR率55.6%（5/9），pCR率11.1%（1/9）。
意向治疗分析（ITT）显示，Arm A和B的MPR率分别为10%和23.8%。

1. 生存获益
   中位随访22.4个月时：

   • Arm A中位EFS未达到（NR），12个月EFS率76.7%；
     
   • Arm B中位EFS为16.8个月，12个月EFS率60.7%。
     手术患者EFS和OS均优于未手术者（趋势分析）。
     

2. 安全性

   • Arm A：26.7%患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），主要为中性粒细胞减少（16.7%）；
     
   • Arm B：14.3%患者出现≥3级TRAEs，以肝功能异常（9.5%）为主。
     免疫相关不良事件（irAEs）发生率分别为26.7%（Arm A）和33.3%（Arm B），多为1-2级。
     

3. 生物标志物发现

   • Arm B中，基线高表达基因TYROBP（一种免疫激活相关跨膜蛋白）可预测治疗反应（AUC=0.909），其高表达患者EFS显著延长（p=0.0099）。
     
   • GSEA显示应答者富集于“干扰素γ反应”“NK细胞介导的细胞毒性”等通路，且CD8+ T细胞浸润更高。
     

结论与价值
本研究首次前瞻性证实，卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼可将部分初始不可切除II-III期NSCLC转化为可手术疾病，且安全性可控。Arm B的MPR率（55.6%）显著高于Arm A（20%），提示PD-L1阳性患者可能更受益于免疫联合抗血管方案。TYROBP作为潜在预测标志物的发现，为个体化治疗提供了新方向。科学价值在于拓展了新辅助免疫治疗的适用人群，临床价值则为不可切除患者提供了手术机会，可能改善长期生存。

研究亮点
1. 创新性设计：首个针对初始不可切除NSCLC的新辅助免疫联合治疗前瞻性研究，填补领域空白。
2. 转化医学意义：TYROBP的预测效能通过多队列验证，为免疫治疗精准化提供依据。
3. 临床可行性：手术并发症率低（Arm A: 20%；Arm B: 0%），支持该策略的临床推广。

局限性
样本量较小（尤其Arm B），缺乏随机对照；PD-L1阴性患者未纳入Arm B，可能限制结论普适性。未来需更大规模III期试验验证。

（注：全文约2000字，涵盖研究全流程及深度分析，符合类型a报告要求。）