表観遗伝年齢推定値と女性の健康記憶研究における認知機能軌道の関連性

背景紹介

認知機能の維持は、高齢者の自立した生活にとって非常に重要です。高齢化人口の増加に伴い、認知機能の低下は重大な公衆衛生上の課題となっています。多くの研究で、教育水準、社会経済的地位、身体活動、心血管疾患(CVD)、CVDリスク因子、聴力、遺伝要因(APOEε4など)などの様々な修正可能・不可能なリスク因子が認知機能の低下と関連していることが示されています。しかし、加齢プロセスの分子メカニズム、特に表観遺伝年齢加速と認知機能低下の具体的な関係はまだ完全には理解されていません。

表観遺伝年齢推定

表観遺伝年齢推定は、DNAメチル化に基づく生物学的マーカーであり、加齢関連の生物学的プロセスを捉えるために使用されます。これまでの研究で、表観遺伝年齢加速は、死亡率の上昇、冠状動脈疾患(CHD)リスクの上昇、身体機能の低下、虚弱、がんなどの加齢関連表現型と前向きに関連することが示されています。しかし、表観遺伝年齢加速と認知機能との関連に関する研究は少なく、多くは横断研究か、縦断研究でも反復測定回数が少なく追跡期間が短いものです。したがって、表観遺伝年齢加速と高齢者の認知機能軌道との関連を探ることは非常に重要です。

研究の出所

本研究は、Steve Nguyen、Linda K. McEvoy、Mark A. Espeland、Eric A. Whitsel、Ake Lu、Steve Horvath、Joann E. Manson、Stephen R. Rapp、Aladdin H. Shadyabら米国の著名機関に所属する研究者によって行われました。これらには、カリフォルニア大学サンディエゴ校、ウェイク・フォレスト大学、ノースカロライナ大学、Altos Labs、ハーバード医科大学、Kaiser Permanente ワシントンヘルスリサーチインスティテュートなどが含まれます。論文は2024年に「Neurology」誌に掲載されました。

研究の手順

研究対象とデータソース

本研究では、女性の健康イニシアチブ記憶研究(WHIMS)に参加した高齢女性を対象としました。DNAメチル化データは1995年から1998年に収集され、その後13年間追跡調査が行われました。これらの女性の全体的な認知機能は、修正版ミニメンタルステート検査(3MS、1995-2007)と修正版電話認知状態面接(TICs-M、2008-2021)によって毎年評価されました。

対象者は795名で、ベースラインの平均年齢は70.8±4歳、10.7%が黒人、3.9%がヒスパニック系/ラテン系、85.4%が白人でした。

表観遺伝年齢推定

研究では以下の5つの表観遺伝年齢推定値を算出しました。

1. 外生表観遺伝年齢加速(Extrinsic Epigenetic Age Acceleration, EEAA)
   
2. 内生表観遺伝年齢加速(Intrinsic Epigenetic Age Acceleration, IEAA)
3. AgeAccelPheno
4. AgeAccelGrim2
   
5. 表観ゲノムから計算されたDunedin Pace of Aging (DunedinPACE)

EEAAとIEAAは第一世代の表観遺伝年齢推定値であり、AgeAccelPhenoとAgeAccelGrim2は第二世代のものです。DunedinPACEは、様々な生物学的マーカーを用いて複数の器官系統の加齢速度をとらえています。

データ処理と分析方法

研究では、線形混合効果モデル(Linear Mixed-Effects Models, LMMs)を用いて、表観遺伝年齢推定値と認知機能の縦断的関連を推定しました。モデルには最小調整と完全調整のバージョンがあり、完全調整モデルには年齢、教育、人種/民族に加えて、飲酒、喫煙、体格指数(BMI)、併存疾患が含まれていました。さらに、APOE ε4遺伝子保有状況による結果の修飾効果も検討されました。

研究結果

主な発見

1. DunedinPACEと認知機能低下の関連: DunedinPACEが0.12単位(1標準偏差)増加すると、TICs-Mスコアの年間低下が大きくなることが示されました。この関連は最小調整モデルと完全調整モデルの両方で有意でした。さらに、DunedinPACEの増加はAPOE ε4保有者の3MSスコア低下と関連していましたが、非保有者では有意な関連はありませんでした。

2. その他の表観遺伝年齢推定値: AgeAccelPhenoは最小調整モデルでTICs-Mスコア低下と関連していましたが、完全調整モデルでは有意ではありませんでした。EEAA、IEAA、AgeAccelGrim2は3MSまたはTICs-Mスコアの変化と有意な関連を示しませんでした。

3. AgeAccelGrim2の構成要素: AgeAccelGrim2に関連するDNAメチル化血漿タンパク質代替マーカーのいくつかは、3MSおよびTICs-Mスコアの低下と関連していました。特にdnAmGDF15とdnAmB2Mでは強い関連が示されました。

結論

DunedinPACEは、将来的に認知機能が低下するリスクの高い高齢女性を特定するのに役立つ可能性があります。この発見は、表観遺伝学的手法が認知機能予測に応用できる可能性を示唆しています。ただし、本研究には補助研究からのデータを使用している、表観遺伝と認知機能の関係を調べるために特別に設計されていないなどの限界があります。さらに、3MSとTICs-Mは全体的な認知機能の測定ツールであり、今後は特定の認知領域と表観遺伝の関係を調べる必要があります。

研究の意義

本研究は、表観遺伝年齢加速と認知機能低下の関係に関する理解を深めました。結果は、特にDunedinPACEのような特定の表観遺伝年齢指標が、将来の認知健康予測のための潜在的なツールとなり得ることを示しています。これらの発見は、高齢者、特にAPOE ε4保有者にとって重要な意味を持ちます。

これらの研究結果と方法を総合することで、本研究は表観遺伝年齢推定値のさらなる研究のための重要な基盤と着想を提供しています。今後、これらの発見を検証し、より広範な応用の可能性を探るためには、より大規模な縦断研究が必要とされます。