FTLD前頭側頭葉変性脳脊髄液プロテオームの大規模ネットワーク解析 —— 神経変性疾患の分子特徴を解き明かす 一、学術的背景および研究動機 前頭側頭葉変性症（Frontotemporal Lobar Degeneration, FTLD）は65歳未満の若年発症型認知症の最も一般的な原因の一つであり、進行性の行動や言語、さらには運動障害を引き起こし、患者の生活の質を著しく脅かすとともに、社会的・経済的にも大きな負担をもたらしています。FTLDの発症メカニズムは徐々に明らかになりつつありますが、その病理進行の内在的ドライバーやin vivoで検出できるバイオマーカー（biomarker）についての理解は依然として限定的です。臨床でよく用いられている分子生物学的バイオマーカー、例えばニューロフィラ...
希少疾患の遺伝子スプライシング変異「ホットスポットエクソン」は単一アンチセンスオリゴヌクレオチドで広範に補正可能——2025年PNAS最新発表研究レビュー 1. 学術的背景：疾患関連スプライシング変異の課題とアンチセンス療法の難しさ 遺伝子スプライシング（RNA splicing）は、真核生物の遺伝子発現制御における重要なステップである。ほとんどすべてのヒト遺伝子は成熟mRNAの形成過程で、スプライシングによってイントロン（intron）が除去され、エクソン（exon）が成熟転写産物として連結される。この過程は5’末端および3’末端スプライス部位、ブランチポイント、多ポリピリミジン配列などの古典的なシスエレメント（cis-elements）に依存するだけでなく、エクソンやイントロンに内在する...
急性骨髄性白血病患者における生存予測因子の多層的解析 背景と研究目的 急性骨髄性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）は、骨髄由来の造血前駆細胞がクローン性に増殖することで特徴づけられる血液癌であり、その発症メカニズムは遺伝子変異に深く依存しています。しかし、さまざまな人種背景を持つ患者を対象としたAMLのゲノム解析は十分に進んでいません。特に、アフリカ系患者はAMLゲノム研究全体のわずか2%を占めるに過ぎず、アフリカ系が全体患者数の9%を占める現状との間に大きな不均衡があります。このデータ不足は、精密医療の発展を妨げるだけでなく、治療成果の格差を助長する可能性があります。 これまでの研究では、アフリカ系AML患者が欧州系患者に比べて生存率が低いことが示されており、...
SCN2A関連疾患の機能障害と臨床表現型の拡張スペクトルの関連性 本論文は、Anne T. Berg、Christopher H. Thompson、Leah Schust Myers、Erica Anderson、Lindsey Evans、Ariela J. E. Kaiser、Katherine Paltell、Amanda N. Nili、Jean-Marc L. Dekeyser、Tatiana V. Abramova、Gerry Nesbitt、Shawn M. Egan、Carlos G. Vanoye、Alfred L. George Jr.らの研究者によって執筆されました。2024年4月23日に「Brain」誌に掲載されました。研究はNorthwestern Univers...
相同起源の組み換え修復欠損（HRD）のがん患者評価と治療計画における応用 背景紹介 相同組み換え（Homologous Recombination, HR）はDNA二本鎖切断（Double-Strand Breaks, DSBs）を修復する重要なメカニズムです。しかし、HR修復経路の重要な遺伝子が変異したり、エピジェネティックに不活性化されたりすると、細胞がDSBsを効果的に修復できなくなり、相同組み換え修復欠損（Homologous Recombination Repair Deficiency, HRD）を引き起こします。HRDは多くの悪性腫瘍（卵巣がん、乳がん、膵管がん、前立腺がんなど）で見つかっており、臨床的に重要な意味を持っています。HRDはゲノム分析によって識別できます。なぜなら...
早期発症型アルツハイマー病における新たな変異に関する研究 アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease、略称AD）は一般的な神経変性疾患であり、全認知症症例の60-70%を占めています。近年、世界的な高齢化と環境要因の変化に伴い、ADの発症率は年々増加しており、2050年までに患者数は現在の3倍に達すると予測されています。統計によると、世界中で約5000万人が認知症の影響を受けており、この数字は今後数十年で急速に増加すると予想されています。しかし、早期発症型アルツハイマー病（Early-Onset Alzheimer’s Disease、略称EOAD）に関する研究は依然として比較的不足しています。EOADは65歳未満で臨床症状が現れるADを指し、そのうち約10%が常染色体優性遺伝...
POT1腫瘍感受性研究：より広範な関連悪性腫瘍スペクトルおよび追加スクリーニング計画の提案 研究背景 POT1（Protection of Telomeres Protein 1）タンパク質は、Shelterinテロメア結合複合体の重要な構成要素であり、テロメアの長さを調節する役割を担っています。POT1遺伝子の一部の病原性バリアント（PV）は、テロメアの延長、ゲノムの不安定性、およびがんリスクの増加をもたらします。POT1腫瘍感受性症候群（POT1-TPD）は常染色体優性遺伝形式を示し、浸透率は不明です。この症候群は皮膚黒色腫、慢性リンパ球性白血病、血管肉腫、およびグリオーマのリスク増加と関連しています。この研究は、POT1-TPDに関連するより広範ながん表現型を記述することを目的としてい...
Kabuki症候群のDNAメチル化分析：系統的KMT2D変異の再分類 背景紹介 Kabuki症候群（KS）は、KMT2D遺伝子のヘテロ接合性不活性化変異または構造的再配列によって引き起こされる稀な多発先天奇形/神経発達障害疾患です。KSはその特徴的な外見により認識可能ですが、臨床的な変異性のため、診断には依然として課題があります。さらに、体細胞モザイク変異もKSで発見されていますが、これらの変異の完全な系統的特徴はまだ十分に確立されていません。 DNAメチル化（DNAm）分析は、KSを含む多くの神経発達障害疾患に関連する遺伝子の変異を分類するためのツールとして成功裏に使用されてきました。本研究では、KS特異的DNAmマーカーを適用して、KMT2D変異を持つ13人の個人を分類し、さまざまな程度...
複数特徴のゲノムワイド関連解析のための適応的ロバスト手法 要約： 過去10年間のゲノムワイド関連解析(GWAS)により、ヒトの形質や疾患に関連する数千の遺伝的変異が同定されてきました。しかし、多くの形質の遺伝率はまだ完全に説明されていません。従来の単一形質分析手法は保守的すぎるため、複数形質手法は複数の形質の関連性の証拠を統合することで統計的検出力を向上させます。GWAS要約統計は通常公開されているため、要約統計のみを使用する手法がより広く適用可能です。既存の複数形質分析手法における一貫性のない性能、計算効率の低さ、多数の形質を考慮する際の数値的問題に対処するため、我々は要約統計を用いた複数形質分析のための適応的Fisher法(MTAFS)を提案しました。これは計算効率が高く、統計的検出力が...
タイトル “Prospective Study of Homologous Recombination Repair Gene Mutation Prevalence in Patients with Advanced Prostate Cancer from Latin America: Challenges and Future Approaches” の学術報告 背景紹介 前立腺癌はラテンアメリカおよびカリブ海地域（Latin America and Caribbean、LAC）の男性にとって最も一般的な癌の一つです。2020年のグローバル癌観察（Globocan 2020）報告によれば、この地域では214,522例の前立腺癌の新規症例が報告され、全ての癌症例の15.2%を占め、男性の...