学術的背景 Gタンパク質共役受容体（GPCRs）は、ヒトの細胞表面で最も豊富な受容体ファミリーであり、FDA承認薬物の中で最も一般的なターゲットです。GPCRsは、疼痛、糖尿病、心血管疾患、がんなど、さまざまな疾患の治療において重要な役割を果たしています。しかし、GPCRsの薬物開発には多くの課題があり、特に受容体サブタイプの選択性とターゲットおよび非ターゲット副作用の制御が問題となっています。従来のオーソステリックリガンド（orthosteric ligands）ではこれらの問題を解決することが難しいため、オーソステリックポケット外に作用するアロステリック調節剤（allosteric modulators）の開発が有望な戦略として注目されています。アロステリック調節剤は、内因性リガンドのシ...

Kindlin-3がβ2インテグリンのクラスタリングにおける重要な役割 学術的背景 好中球は、人体の血液中で最も豊富な白血球であり、その動員は自然免疫と炎症反応にとって不可欠です。好中球の動員の最初の重要なステップは、血管内皮細胞への接着であり、このプロセスはGタンパク質共役受容体（GPCR）によって引き起こされるインテグリンの「内から外へのシグナル伝達（inside-out signaling）」に依存し、β2インテグリンの活性化とクラスタリングを誘導します。Kindlin-3とTalin-1は、インテグリンの内から外へのシグナル伝達において重要な役割を果たすことが知られていますが、β2インテグリンのクラスタリングにおける具体的な貢献はまだ明確ではありませんでした。従来の研究方法は通常、接...

Neuropilin-1 (Nrp1) は、多機能性の膜貫通型タンパク質であり、さまざまな細胞表面に豊富に発現し、血管内皮成長因子 (VEGF) や Semaphorin 3 (Sema3) などのリガンドと結合することができます。Nrp1 は、血管新生や血管透過性の調節において重要な役割を果たしており、特に VEGF シグナル経路において、Nrp1 は VEGF 受容体 2 (VEGFR2) の共受容体として機能し、VEGFR2 の活性化およびその下流のシグナル伝達を調節します。しかし、Nrp1 が VEGF を介した血管透過性の調節においてどのような役割を果たすかについては、依然として議論の余地があります。一部の研究では、Nrp1 が VEGF を介した血管透過性を正に調節する役割を果た...

遺伝性出血性毛細血管拡張症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT） は、遺伝子変異によって引き起こされる疾患で、主に動静脈奇形（Arteriovenous Malformations, AVMs）、つまり動脈と静脈の間の異常な高流量接続を特徴とします。HHTの発症メカニズムは、Activin Receptor-Like Kinase 1 (ACVRL1) およびEndoglin (ENG) 遺伝子の機能喪失に関連しており、これらの遺伝子はそれぞれ骨形成タンパク質（Bone Morphogenetic Proteins, BMPs）9および10の受容体および共受容体として機能します。AVMsは、反復性の出血や貧血を引き起こすだけでなく、局所的な組...

PRRPとPRRPRの分子認識およびシグナル伝達メカニズムの解析 研究背景 神経ペプチドは神経系において最も豊富なシグナル分子であり、100種類以上が同定されており、代謝、痛覚、繁殖などの生理過程で重要な役割を果たしています。その中でもRF-アミドペプチドは、C末端にアルギニン-フェニルアラニン-NH₂（RF-アミド）モチーフを持つことで特徴付けられ、プロラクチン放出ペプチド（PRRP）、ニューロペプチドFF（NPFF）、キスペプチン（Kisspeptin）などが含まれます。RF-アミド神経ペプチドは特定のGタンパク質共役受容体（GPCR）と結合することで広範な生理機能を調節します。しかし、PRRPおよびその受容体PRRPRはストレス、食欲、痛み、心血管機能の調節に重要な役割を果たしているに...