学術的背景 DNA損傷修復（DDR: DNA Damage Repair）はゲノム安定性を維持する中核的なメカニズムであり、その機能異常はがん発生・進展と密接に関連しています。Valosin-containing protein（VCP/p97）はAAA+ ATPaseファミリーの一員として、ユビキチン化タンパク質を認識し修復因子（53BP1、BRCA1など）をリクルートすることでDDRプロセスで重要な役割を果たします。しかし、細胞質で合成されたVCPがどのように核へ輸送されるかは未解明でした。一方、核輸送受容体Karyopherin β1（KPNB1）は多種のがんで高発現していますが、DDRにおける具体的な調節機構も不明でした。本研究はVCPの核輸送メカニズムを解明し、この経路を標的とする...

学術的背景 RNAは遺伝情報のキャリアおよび機能分子として長らく「創薬不可能」なターゲットと見なされてきた。近年、RNA構造生物学の理解が深まるにつれ、科学者らはRNAを標的とする低分子薬の開発を探求し始めた。しかし、この分野には三大核心的課題が存在する：(1)体系的なRNA-リガンド認識原理の不足；(2)大型RNA-低分子複合体の高分解能構造解析の困難；(3)機能性RNAリガンドのスクリーニング手法の限界。 本研究は真菌病原体に広く存在するgroup I intron（I型イントロン）という特殊なRNA構造を対象に、ハイスループットスクリーニング、薬剤化学、クライオ電子顕微鏡技術を統合し、大型触媒RNAに対するデノボリガンド設計と高分解能構造解析を初めて実現した。本成果はRNA標的薬開発に...

学術的背景 Gタンパク質共役型受容体（GPCRs）はヒト体内で最大の膜タンパク質ファミリーであり、異質三量体Gタンパク質（Gα、Gβγサブユニットで構成）を介して細胞外シグナルを伝達する。Gタンパク質は分子スイッチとして機能し、その活性状態はGTP/GDPサイクルによって調節される： - 不活性状態：GαがGDPと結合し、Gβγと安定な複合体を形成 - 活性状態：GPCRがGDP放出を促進した後、GαがGTPと結合し、Gβγから解離 長年、Gタンパク質シグナルを特異的に阻害するツールは不足していた。天然環状ペプチドFR900359（FR）とYM-254890（YM）はGq/11サブファミリーを効率的に阻害するが、その分子メカニズムは完全には解明されていなかった。従来の見解では、これらはGαの...

学術的背景と研究動機 近年、タンパク質–リガンドドッキング（protein–ligand docking）はバーチャル創薬スクリーニング（virtual drug screening）および構造に基づく新薬開発（structure-based drug discovery）の中核技術として、急速に発展してきました。大規模なハイスループットスクリーニング技術の応用により創薬効率は向上したものの、新薬開発は依然として高コスト・長期間・低い転化率などの課題に直面しています。従来の小分子ドッキング手法は、主にタンパク質とリガンドの三次元構造とエネルギー関数の評価に基づいていますが、ドッキングの精度をいかに向上させるかは、今なお本分野で解決すべき鍵となる技術的課題です。 一方で、クライオ電子顕微鏡（c...

学術的背景 磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging, MRI）は現代医療診断における重要なツールであり、その効果は造影剤（Contrast Agents, CAs）の使用に大きく依存しています。従来のMRI造影剤は主にガドリニウム（Gd）を基盤とした錯体に基づいており、これらの造影剤は臨床で広く応用されているものの、長期的な安全性には議論があり、特に腎機能不全の患者では腎性全身性線維症（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）を引き起こす可能性があります。そのため、遷移金属を基盤とした新しいMRI造影剤の開発が研究の热点となっています。遷移金属（例えば鉄やマンガン）は、地球上に豊富に存在し、多様な酸化状態を持つため、生体環境中の酸化...