学術的背景 DNA損傷修復（DDR: DNA Damage Repair）はゲノム安定性を維持する中核的なメカニズムであり、その機能異常はがん発生・進展と密接に関連しています。Valosin-containing protein（VCP/p97）はAAA+ ATPaseファミリーの一員として、ユビキチン化タンパク質を認識し修復因子（53BP1、BRCA1など）をリクルートすることでDDRプロセスで重要な役割を果たします。しかし、細胞質で合成されたVCPがどのように核へ輸送されるかは未解明でした。一方、核輸送受容体Karyopherin β1（KPNB1）は多種のがんで高発現していますが、DDRにおける具体的な調節機構も不明でした。本研究はVCPの核輸送メカニズムを解明し、この経路を標的とする...

学術的背景 プロトン伝達（proton transfer）は、生物エネルギー変換（ATP合成など）やシグナル伝達において中心的な役割を果たす。従来の理論では、プロトンは水分子鎖やアミノ酸側鎖を介した「ホッピング機構」（hopping mechanism）によって輸送されると考えられてきたが、近年提唱された「プロトン共役電子移動」（PCET, proton-coupled electron transfer）仮説では、電子移動がこの過程に同期して関与する可能性が示唆されている。生命システムは高度なキラリティー（chirality）特性を持つため、「キラリティ誘起スピン選択性」（CISS, chiral-induced spin selectivity）効果——つまりキラル環境で電子が移動する際...

学術的背景 RNAは遺伝情報のキャリアおよび機能分子として長らく「創薬不可能」なターゲットと見なされてきた。近年、RNA構造生物学の理解が深まるにつれ、科学者らはRNAを標的とする低分子薬の開発を探求し始めた。しかし、この分野には三大核心的課題が存在する：(1)体系的なRNA-リガンド認識原理の不足；(2)大型RNA-低分子複合体の高分解能構造解析の困難；(3)機能性RNAリガンドのスクリーニング手法の限界。 本研究は真菌病原体に広く存在するgroup I intron（I型イントロン）という特殊なRNA構造を対象に、ハイスループットスクリーニング、薬剤化学、クライオ電子顕微鏡技術を統合し、大型触媒RNAに対するデノボリガンド設計と高分解能構造解析を初めて実現した。本成果はRNA標的薬開発に...

学術的背景 Gタンパク質共役型受容体（GPCRs）はヒト体内で最大の膜タンパク質ファミリーであり、異質三量体Gタンパク質（Gα、Gβγサブユニットで構成）を介して細胞外シグナルを伝達する。Gタンパク質は分子スイッチとして機能し、その活性状態はGTP/GDPサイクルによって調節される： - 不活性状態：GαがGDPと結合し、Gβγと安定な複合体を形成 - 活性状態：GPCRがGDP放出を促進した後、GαがGTPと結合し、Gβγから解離 長年、Gタンパク質シグナルを特異的に阻害するツールは不足していた。天然環状ペプチドFR900359（FR）とYM-254890（YM）はGq/11サブファミリーを効率的に阻害するが、その分子メカニズムは完全には解明されていなかった。従来の見解では、これらはGαの...

学術的背景 微生物群集（microbiome）は地球上で最も多様性に富んだ生態系の一つであり、数百種類の機能的な微生物群集が複雑な資源交換ネットワークを通じて相互作用しています。しかし、長年未解決の核心的な疑問は、この驚異的な多様性がどのように種間の代謝相互作用によって維持されているかということです。特に、クロスフィーディング（cross-feeding）——微生物が代謝副産物を相互に供給するメカニズム——が主要な駆動因子と考えられていますが、そのネットワーク構造が群集の安定性に与える影響は未解明でした。 従来の生態学理論（例えばMayの複雑性-安定性理論）では、微生物群集の高い多様性維持メカニズムを説明することが困難でした。さらに、微生物培養実験でよく見られる「自然の多様性の大部分が実験室...