Les mutations de l'alpha-synucléine perturbent la localisation cytoplasmique de p300 compromettant l'autophagie, qui est restaurée par l'inhibition de l'ACLY

Contexte académique

La maladie de Parkinson (Parkinson’s Disease, PD) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante, caractérisée principalement par des dysfonctionnements moteurs, la perte de neurones dopaminergiques et l’accumulation anormale de la protéine alpha-synucléine (α-synuclein, α-syn). Bien que la cause de la plupart des cas de PD reste inconnue, environ 5 à 10 % des cas sont dus à des mutations monogéniques. Le gène SNCA, qui code pour l’alpha-synucléine, est le premier gène découvert à être associé à la PD à transmission autosomique dominante. Les mutations de SNCA entraînent généralement une PD à début précoce, parmi lesquelles la mutation A53T est l’une des mutations ponctuelles les plus fréquentes. Cependant, les mécanismes par lesquels l’alpha-synucléine induit la neurodégénérescence restent mal compris.

L’autophagie est un processus cellulaire crucial pour l’élimination des protéines et organites endommagés, et constitue également l’une des principales voies de dégradation de l’alpha-synucléine. Des études ont montré que la surexpression ou les mutations de l’alpha-synucléine inhibent l’autophagie, entraînant l’accumulation d’alpha-synucléine et provoquant ainsi les symptômes de la PD. Par conséquent, comprendre comment l’alpha-synucléine affecte le processus autophagique et identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour restaurer la fonction autophagique sont d’une grande importance pour le traitement de la PD.

Source de l’article

Cet article a été co-écrit par Sung Min Son, Farah H. Siddiqi, Ana Lopez et d’autres auteurs, les principaux auteurs étant issus de l’Institut de recherche médicale de Cambridge (Cambridge Institute for Medical Research, CIMR) et de l’Institut de recherche sur la démence du Royaume-Uni (UK Dementia Research Institute). L’article a été publié le 18 juin 2025 dans la revue Neuron, sous le titre « α-Synuclein Mutations Mislocalize Cytoplasmic p300 Compromising Autophagy, Which Is Rescued by ACLY Inhibition ».

Processus et résultats de la recherche

1. Les mutations de l’alpha-synucléine activent ACLY, affectant la localisation cytoplasmique de p300

Les chercheurs ont d’abord observé dans des cellules de neuroblastome SH-SY5Y exprimant l’alpha-synucléine A53T que la mutation A53T entraînait une augmentation des niveaux d’acétyl-CoA dans le cytoplasme, tandis que l’acétylation des histones dans le noyau diminuait. Grâce à des analyses par spectrométrie de masse et des expériences de western blot, les chercheurs ont découvert que la mutation A53T activait l’enzyme ATP-citrate lyase (ACLY), une enzyme clé dans la génération d’acétyl-CoA dans le cytoplasme. Des expériences supplémentaires ont montré que l’activation d’ACLY augmentait l’activité de p300 dans le cytoplasme, une enzyme de transfert d’acétyle importante capable d’acétyler diverses protéines, y compris la protéine raptor, un composant du complexe mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1).

2. La localisation cytoplasmique de p300 entraîne une hyperactivation de mTORC1, inhibant l’autophagie

Les chercheurs ont découvert que l’alpha-synucléine A53T, en activant ACLY, augmentait l’activité de p300 dans le cytoplasme, entraînant ainsi l’acétylation de raptor et l’activation de mTORC1. mTORC1 est un régulateur clé de la croissance cellulaire, du métabolisme et de l’autophagie, et son hyperactivation inhibe le processus autophagique. Grâce à des expériences d’immunofluorescence et de western blot, les chercheurs ont confirmé que la mutation A53T entraînait une diminution des niveaux du marqueur autophagique LC3-II, indiquant une inhibition de la fonction autophagique.

3. Les inhibiteurs d’ACLY restaurent la fonction autophagique et réduisent l’agrégation de l’alpha-synucléine

Pour vérifier le rôle d’ACLY dans la pathologie de la PD, les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs spécifiques d’ACLY, l’hydroxycitrate (HC) et le SB-204990. Les résultats expérimentaux ont montré que les inhibiteurs d’ACLY pouvaient restaurer la fonction autophagique dans les cellules exprimant l’alpha-synucléine A53T et réduire l’agrégation de l’alpha-synucléine. De plus, les inhibiteurs d’ACLY ont également réduit les phénotypes pathologiques tels que les dommages à l’ADN, les dysfonctionnements mitochondriaux et l’apoptose dans les neurones.

4. Validation de l’effet thérapeutique des inhibiteurs d’ACLY dans des modèles de poisson zèbre et de souris

Les chercheurs ont ensuite validé l’effet des inhibiteurs d’ACLY dans des modèles de poisson zèbre et de souris transgéniques exprimant l’alpha-synucléine A53T. Les résultats expérimentaux ont montré que les inhibiteurs d’ACLY réduisaient la phosphorylation et l’agrégation de l’alpha-synucléine dans le cerveau des poissons zèbres et des souris, restaurant ainsi la fonction autophagique et améliorant la survie neuronale. Ces résultats indiquent que les inhibiteurs d’ACLY ont un potentiel thérapeutique in vivo pour la PD.

Conclusion et signification

Cette étude révèle le mécanisme moléculaire par lequel les mutations de l’alpha-synucléine, en activant ACLY, entraînent une localisation anormale de p300 dans le cytoplasme, provoquant ainsi une hyperactivation de mTORC1 et une inhibition de l’autophagie. En utilisant des inhibiteurs d’ACLY, les chercheurs ont réussi à restaurer la fonction autophagique, à réduire l’agrégation de l’alpha-synucléine et à améliorer les phénotypes pathologiques dans les modèles de PD. Cette découverte fournit non seulement de nouvelles perspectives sur la pathogenèse de la PD, mais offre également une base théorique pour le développement de médicaments ciblant ACLY pour le traitement de la PD.

Points forts de la recherche

1. Première révélation du rôle d’ACLY dans la pathologie de la PD : L’étude identifie ACLY comme une molécule clé dans l’inhibition de l’autophagie induite par les mutations de l’alpha-synucléine, offrant une nouvelle cible thérapeutique pour la PD.
2. Effet thérapeutique des inhibiteurs d’ACLY : Les expériences démontrent que les inhibiteurs d’ACLY peuvent restaurer la fonction autophagique, réduire l’agrégation de l’alpha-synucléine et montrer des effets thérapeutiques significatifs dans les modèles de poisson zèbre et de souris.
3. Validation multi-modèles : L’étude valide les effets thérapeutiques des inhibiteurs d’ACLY dans plusieurs modèles, y compris les cellules, les poissons zèbres et les souris, renforçant la fiabilité des résultats.

Autres informations précieuses

L’étude a également révélé qu’ACLY inhibe AMPK (AMP-activated protein kinase) en acétylant LKB1 (liver kinase B1), influençant ainsi la distribution nucléo-cytoplasmique de p300. Cette découverte offre une nouvelle perspective sur la façon dont ACLY régule le métabolisme cellulaire et l’autophagie.

Cette étude non seulement révèle les mécanismes moléculaires par lesquels les mutations de l’alpha-synucléine inhibent l’autophagie, mais propose également une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la PD, avec une valeur scientifique et clinique importante.