希少疾患の遺伝子スプライシング変異「ホットスポットエクソン」は単一アンチセンスオリゴヌクレオチドで広範に補正可能——2025年PNAS最新発表研究レビュー 1. 学術的背景：疾患関連スプライシング変異の課題とアンチセンス療法の難しさ 遺伝子スプライシング（RNA splicing）は、真核生物の遺伝子発現制御における重要なステップである。ほとんどすべてのヒト遺伝子は成熟mRNAの形成過程で、スプライシングによってイントロン（intron）が除去され、エクソン（exon）が成熟転写産物として連結される。この過程は5’末端および3’末端スプライス部位、ブランチポイント、多ポリピリミジン配列などの古典的なシスエレメント（cis-elements）に依存するだけでなく、エクソンやイントロンに内在する...

ASOを介したMSH3抑制がハンチントン病に及ぼす治療効果 学術的背景 ハンチントン病（Huntington’s Disease, HD）は、ハンチンチン遺伝子（HTT）におけるCAGリピート配列の異常な伸長によって引き起こされる神経変性疾患である。この伸長したCAGリピート配列は、体細胞において時間の経過とともにさらに拡大し、疾患の発症と進行を促進する。MSH3はDNAミスマッチ修復タンパク質であり、CAGリピート配列の体細胞拡大プロセスを駆動することでHDの発症と進行に影響を与える。MSH3の機能喪失変異はヒトにおいて比較的許容されるため、治療標的としての可能性が注目されている。しかし、MSH3抑制がHDに及ぼす具体的なメカニズムと治療効果についてはまだ明確になっていない。本研究では、ア...

デュアルターゲットエクソンスキッピング反義オリゴヌクレオチド薬によるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの新たな進展：BrogidirsenのI/II相臨床試験 背景紹介 デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）は致命的な遺伝性疾患であり、骨格筋および心筋の機能に影響を及ぼし、患者は早期に運動能力を喪失し、さらには臓器不全にも至ることがあります。現在のところ、DMDを根治する方法は存在しません。その原因は、X染色体短腕（Xp21.2）のDMD遺伝子の変異にあり、これによりジストロフィン（Dystrophin）と呼ばれるタンパク質が失われたり異常になったりします。ジストロフィンは筋細胞膜の構造安定性を維持する重要なタンパク質であり、その欠如は...

患者由来オルガノイドを用いたパーソナライズドアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）スクリーニングプラットフォームの確立 学術的背景 近年、ゲノムシーケンシング技術の急速な進展に伴い、特定の遺伝子変異に関連する多くの希少遺伝性疾患が発見されています。アンチセンスオリゴヌクレオチド（Antisense Oligonucleotides, ASOs）は、特定のRNA配列を標的とする治療手段として、さまざまな遺伝性疾患の治療においてその可能性を示しています。ASOsは標的mRNAに結合し、RNAの加工プロセスを調節したり、タンパク質の発現レベルに影響を与えることで、遺伝子変異によって引き起こされる病理学的表現型を修正します。しかし、ASOsが研究室や臨床で顕著な成果を上げているにもかかわらず、その...

反義オリゴヌクレオチドがSLC20A2の発現を増強し、ヒト化マウスモデルでの脳石灰化を抑制 背景と研究課題 原発性家族性脳石灰化（Primary Familial Brain Calcification、PFBC）は、加齢に関連した神経遺伝性疾患で、基底神経節、視床、小脳などの脳部位で両側性の石灰化沈着を特徴とします。PFBC患者は、頭痛、パーキンソン様運動障害、認知機能低下、不安、うつなど多様な症状を呈します。現在、PFBCの臨床管理は対症療法に依存しており、脳石灰化の進行を効果的に抑制する治療法は存在しません。 PFBCの遺伝的基盤には、SLC20A2、PDGFRB、PDGFBなどの遺伝子の変異が含まれ、約61%のPFBC症例はSLC20A2遺伝子のヘテロ接合性変異に起因しています。しか...