组蛋白乳酸化介导的RASD2过表达通过上调CTPS1的SUMO化促进子宫内膜异位症的进展
组蛋白乳酸化通过上调CTPS1的SUMO化促进子宫内膜异位症进展
学术背景
子宫内膜异位症（Endometriosis）是一种常见的生殖内分泌疾病，影响全球约10%的育龄女性。其主要症状包括痛经、慢性盆腔疼痛、不孕和月经异常。尽管目前主要的治疗手段包括药物和手术，但这些治疗方法往往效果有限，且子宫内膜异位症容易复发，严重影响患者的生活质量和公共卫生。因此，理解子宫内膜异位症的发病机制，并探索其早期诊断和治疗的新靶点，成为当前研究的重要方向。
近年来，研究表明乳酸（lactate）不仅是代谢废物，还作为组蛋白乳酸化（histone lactylation）的关键底物，参与基因表达的调控。组蛋白乳酸化是一种新型的组蛋白修饰，通过在组蛋白赖氨酸残基上添加乳酸基团，影响染色质可及性，从而调控基因表达。组蛋白乳酸化与多种病理生理过程密切相关，尤其在肿瘤发生中表现出显著作用。然而，尽管子宫内膜异位症与肿瘤在生物学行为和遗传背景上相似，组蛋白乳酸化在子宫内膜异位症中的作用仍不清楚。此外，研究发现子宫内膜异位症患者的血清乳酸浓度和子宫内膜基质细胞中的乳酸浓度显著升高。因此，研究者推测组蛋白乳酸化水平的升高可能促进子宫内膜异位症的发展。
研究来源
本论文由武汉大学中南医院生殖医学中心的Ziwei Wang、Yanhong Mao、Zihan Wang、Shuwei Li、Zhidan Hong、Rong Zhou、Shaoyuan Xu、Yao Xiong和Yuanzhen Zhang共同完成。论文于2024年12月13日首次发表在《American Journal of Physiology-Cell Physiology》期刊上，DOI为10.1152/ajpcell.00493.2024。
研究流程与结果
1. 组蛋白乳酸化在子宫内膜异位症中的表达谱
研究首先通过免疫组化技术检测了正常子宫内膜（NC）、在位子宫内膜（EU）和异位子宫内膜（EC）中组蛋白乳酸化的表达水平。结果显示，在增殖期和分泌期，H3K18la在EU和EC中的表达均显著高于NC组，表明H3K18la可能在子宫内膜异位症的进展中起关键作用。
2. 组蛋白乳酸化在体外的促子宫内膜异位症作用
研究者使用乳酸钠和糖酵解抑制剂（2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）和草酸钠）处理子宫内膜基质细胞（IESCs），发现乳酸钠显著上调了组蛋白乳酸化水平，而2-DG和草酸钠则显著下调了组蛋白乳酸化水平。通过细胞增殖、迁移和侵袭实验，研究者证实组蛋白乳酸化能够促进IESCs的增殖、迁移和侵袭能力。
3. 组蛋白乳酸化的靶基因筛选
通过RNA测序和染色质免疫沉淀-定量PCR（ChIP-qPCR）实验，研究者发现H3K18la能够促进RASD2的转录。RASD2是一种SUMO E3连接酶，能够通过调控蛋白质的SUMO化修饰发挥生物学效应。研究发现，乳酸钠处理后RASD2的表达显著上调，而2-DG和草酸钠处理后RASD2的表达显著下调。
4. RASD2通过促进CTPS1的SUMO化增强其稳定性
通过免疫沉淀-质谱（IP-MS）和共免疫沉淀（Co-IP）实验，研究者发现RASD2与CTPS1相互作用，并促进CTPS1的SUMO化修饰。CTPS1是一种关键的代谢酶，催化尿苷三磷酸（UTP）向胞苷三磷酸（CTP）的转化，参与细胞增殖和代谢。研究发现，RASD2通过促进CTPS1的SUMO化并抑制其泛素化，增强了CTPS1的稳定性，从而促进子宫内膜异位症的进展。
5. 组蛋白乳酸化/RASD2/CTPS1轴在子宫内膜异位症中的作用
通过体内实验，研究者构建了子宫内膜异位症小鼠模型，并给予糖酵解抑制剂处理。结果显示，2-DG和草酸钠能够显著抑制子宫内膜异位病变的生长，并降低组蛋白乳酸化、RASD2和CTPS1的表达水平。这些结果表明，抑制组蛋白乳酸化/RASD2/CTPS1轴能够有效抑制子宫内膜异位症的进展。
结论与意义
本研究揭示了组蛋白乳酸化通过上调RASD2的表达，促进CTPS1的SUMO化，进而增强CTPS1的稳定性，最终促进子宫内膜异位症进展的新机制。这一发现为子宫内膜异位症的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。通过抑制组蛋白乳酸化或RASD2和CTPS1，可能成为一种有效的治疗策略，抑制子宫内膜异位病变的生长。
研究亮点
- 新机制的发现：本研究首次揭示了组蛋白乳酸化/RASD2/CTPS1轴在子宫内膜异位症中的作用，为理解该疾病的发病机制提供了新的视角。
- 潜在治疗靶点：RASD2和CTPS1作为子宫内膜异位症的关键调控因子，可能成为未来治疗的新靶点。
- 体内外实验结合：研究通过体内外实验相结合，全面验证了组蛋白乳酸化在子宫内膜异位症中的促进展作用，增强了研究结论的可信度。
其他有价值的信息
研究还发现，RASD2能够通过调控CTPS1的SUMO化和泛素化修饰，影响其稳定性，这为理解蛋白质修饰在疾病中的作用提供了新的线索。此外，糖酵解抑制剂在抑制子宫内膜异位症进展中的潜在应用，也为未来开发新的治疗药物提供了实验依据。