胰腺-海马反馈机制调节抑郁相关行为的昼夜变化

2025-11-27 Thu
自然神经科学前沿研究报道：胰腺-海马反馈机制调控昼夜节律与抑郁相关行为一、学术背景介绍近几十年来，神经精神疾病与代谢紊乱共病现象成为神经科学和精神医学领域的研究热点。尤其是双相障碍（bipolar disorder，BD）与糖尿病或胰岛素代谢异常（metabolic syndrome）的高相关性引发了医学界的广泛关注。据发现，约40%的双相障碍患者存在糖尿病或胰岛素代谢症状。而双相障碍患者合并代谢紊乱者往往表现为慢性病程、情绪快速波动、对心境稳定剂反应减弱等临床特点，这提示代谢-行为互动机制或在双相障碍发病机制中发挥关键作用。
胰岛素（insulin）作为调节糖代谢的关键激素，其受体（insulin receptor，InsR）不仅广泛分布于外周器官，也分布于海马体及大脑皮层等中枢神经系统区域。此前研究表明，胰岛素信号异常可导致神经元萎缩、认知障碍乃至神经退行性疾病发生。除了胰腺分泌外，海马神经元也能够分泌胰岛素并参与自身功能调控，彰显出中枢-外周胰岛素通路之间复杂的生理互动。然而，反向即“海马神经元活动如何影响胰岛素分泌”这一问题尚未清晰阐明。
在分子机制层面，RORβ（Retinoic acid-related orphan receptor β，视黄酸相关孤儿受体β）作为昼夜节律基因调控因子，被认为参与生物钟（circadian rhythm）调控，且与双相障碍和癫痫等神经疾病易感性相关。然而，RORβ在胰腺、脑发育等生理过程中究竟扮演何种角色，尚未明了。最近报道显示RORβ异常表达可能与胰岛β细胞功能障碍有关，但尚欠直接证据解释其机制是否影响情绪行为。
基于上述背景，本研究旨在探究RORβ在胰腺-海马反馈环路中的作用，明确代谢与情绪行为昼夜节律波动的分子和神经环路基础，揭示双相障碍发病机制的新视角。
二、论文来源简介本文由Yao-nan Liu等团队完成，作者分别来自中国清华大学生命科学学院、美国Salk Institute、北京天坛医院、广州医科大学附属脑医院、中国科学院北京基因组所（国家生物信息中心）等多个权威机构。该论文于2025年10月发表在国际顶级期刊《nature neuroscience》上，文章题目为“a pancreas–hippocampus feedback mechanism regulates circadian changes in depression-related behaviors”。
三、研究流程详解1. 研究总体设计本研究采用多层次技术手段，包括人类诱导多能干细胞（iPSC）疾病建模、器官类培养（organoids）、分子检测、多组学（RNA-seq）、西方免疫、动物模型基因编辑（CRISPRa）、行为学测试、电生理、化学遗传学（Chemogenetics）、光遗传学（Optogenetics）等，系统揭示胰腺RORβ表达对胰岛素分泌及海马神经活动、行为昼夜波动的调控机制。
2. 临床样本获取与iPSC建系研究团队首先从五例双相障碍II型（BDII）、五例重度抑郁障碍（MDD）、五例健康对照（HCII）受试者获取皮肤成纤维细胞，通过Sendai病毒重编程获得iPSC，另纳入已建立的六例双相障碍I型（BDI）、四例健康对照（HCI）。这些iPSC供后续器官类定向分化研究。
3. 前脑器官类建模及胰岛器官类建模采用旋转生物反应器系统，将iPSC分化为成熟前脑器官类，检测其深层及上层皮质标记物表达（CTIP2、TBR1、BRN2、SATB2），确认电生理功能正常（Na+、K+电流与动作电位发放），并经组织厚度和神经元组成定量分析，显示患者与对照组无统计学显著差异。
接着利用最新分化协议，将iPSC分化为胰岛样器官类（含β样细胞），检测β细胞特异性标志物（C-peptide、NKX6.1）及胰岛素分泌颗粒。同时，流式细胞术与免疫荧光、RT-qPCR综合验证分化成功率及β细胞比例约为20%，各组间差异不显著。
4. 多组学与分子机制筛查对器官类实施RNA测序（RNA-seq），筛查与疾病相关的差异表达基因及通路。KEGG分析发现BDII组前脑器官类异常通路包含胰岛素分泌信号通路，且与BDI海马DG神经元及BDII类器官类之间存在共性变化，而MDD组未见该通路异常。
随后在胰岛器官类进行分子检测，发现BDI和BDII患者iPSC-derived胰岛样器官类胰岛素mRNA（ins）和蛋白表达均显著低于对照组，且胰岛素分泌能力降低，为胰岛素分泌异常与双相障碍的直接证据。
5. RORβ筛查与功能验证通过Malacards数据库检测与双相障碍相关的易感基因，分析前脑与胰岛器官类各自的表达。发现RORβ在BDI和BDII胰岛类器官类显著上调，但在前脑器官类无变化，且其上调特异定位于β样细胞。进一步在患者外周血浆中检测RORβ，发现双相障碍患者血浆RORβ mRNA水平显著升高，而在脑卒中组织并无显著变化，说明疾病特异性体现在外周而非脑内。
研究团队采用CRISPRa系统，在小鼠胰腺β细胞特异性激活RORβ表达，并验证其蛋白及mRNA表达限定于胰腺而非其他器官。进一步行为学测试显示该转基因小鼠（sg1/sg2组）胰岛素昼夜分泌模式逆转：正常小鼠胰岛素白天高、夜间低，而sg1/sg2小鼠却白天低、夜间高。
6. 行为学测试与神经环路机制探讨在行为学方面，sg1/sg2小鼠在白天表现为抑郁样行为（如强迫游泳测试[FST]不动时间增加，糖水偏好降低等），而夜间表现为躁狂样行为（FST不动时间减少，糖水偏好升高）。三腔社交测试表明社交互动未显著改变，但社交新奇偏好减弱。
为机制探究，研究者采用外周或海马区胰岛素和胰岛素受体阻断剂（BMS-536924）灌注，发现胰岛素能够逆转sg1/sg2小鼠白天抑郁样行为，而脑内胰岛素阻断则加重表型。同时，阻断脑内胰岛素受体竟激活胰腺胰岛素分泌，暗示存在中枢-外周胰岛素环路的反馈调控。
光遗传学实验、化学遗传学实验进一步表明，操控海马神经元活动可直接影响胰腺分泌与行为表型。激活海马神经元（Chr2）、抑制（NphR）均可诱导胰岛素分泌长期昼夜变化，相应转变行为表型。海马区VCA1-LHA投射被证实在调节sg1/sg2小鼠行为中发挥作用。
四、主要结果及其逻辑阐述1. 人iPSC-derived胰岛类器官类的胰岛素分泌异常与双相障碍高度相关BD患者iPSC-derived胰岛类器官类在基线及葡萄糖刺激下胰岛素分泌均显著下降，可被RORβ抑制剂或特异性shRNA逆转。这意味着RORβ异常上调是导致胰岛素分泌障碍的关键分子机制。
2. RORβ异常表达导致胰岛素昼夜波动逆转及情绪行为短期、长期反馈调控在胰腺特异上调RORβ后，小鼠昼夜胰岛素分泌节律发生颠倒，白天分泌低，夜间分泌高，与行为学节律同步映射，且该昼夜分泌波动可透过骨架反馈机制影响海马神经元电生理活动（spiking rate）。胰岛素低水平促进海马神经元高频发放，对短期行为驱动表现为抑郁样表型，对长期则激励胰岛素分泌在夜间升高，海马神经元低频发放，表现为躁狂样行为。
3. 中枢-外周反馈环路验证及功能机制解析阻断海马胰岛素信号能反向促进胰腺胰岛素分泌，海马神经元活动经VCA1-LHA环路对胰腺信号起调制作用，形成完整反馈闭环。光遗传学、化学遗传学实验证实行为节律转变和胰腺胰岛素分泌的神经环路基础。
五、结论及评价本研究揭示了一套新颖的胰腺-海马反馈机制，证明胰岛RORβ表达调控胰岛素分泌昼夜节律、进而驱动海马神经活动及行为周期性波动，为理解双相障碍乃至神经精神疾病中代谢与情绪行为互动提供了坚实的分子、细胞及系统神经科学证据。研究显示此机制具短期（30分钟到数小时）和长期（超过12小时）调节效果，并通过化学遗传学、光遗传学、行为学、转基因小鼠实验证实闭环调控，极大丰富了代谢与情绪神经科学交叉领域的理论基础。
六、科学与应用价值1. 科学意义揭示了影响情绪行为昼夜波动的新型分子基础：RORβ-胰岛素-海马环路；
首次证明外周胰腺信号可通过中枢神经系统反馈调控自身分泌，且海马体调控胰岛信号可逆转行为表型；
拓展了诱导多能干细胞与器官类技术在精神疾病机制探索中的应用，展示出精准模型构建优势。
2. 应用前景可为双相障碍患者及伴发代谢异常的精神疾病研发靶向治疗提供理论依据，如RORβ抑制剂、胰岛素敏化剂在治疗中的前景；
为精准医学、行为干预与药物开发模式提供新路径；
有望成为筛查双相障碍生物标志物的分子基础。
七、研究亮点创新应用CRISPRa基因编辑系统，实现胰腺特异性RORβ激活，构建昼夜节律逆转的疾病小鼠模型；
联合运用iPSC-derived器官类和小鼠模型，多维度确认分子病理机制，有力支撑研究结论；
行为学与电生理、分子机制用户环交叉证明，从细胞-器官-系统-行为四大层面构建完整病理模型；
揭示中枢-外周反馈环路，填补代谢与神经精神疾病互动机制研究空白。
八、其他值得关注内容研究提示除了RORβ，其他与胰岛素通路相关的双相障碍易感基因（如Synaptotagmin-7）同样或影响疾病表型，为后续机制阐释提出新方向；
数据显示，尽管现有样本数量有限，但各组间数据差异显著，提示成果具有较高可靠性；
研究中还提到磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路参与胰岛素相关行为调控，为后续研究路径提供基础。
九、总结本文不仅在分子和神经环路层面揭示了胰腺-海马跨器官反馈机制，丰富了神经精神疾病与代谢紊乱交互网络知识，更为未来双相障碍的个体化治疗、早期预警及机制探索提供了坚实的理论基础和实验范例。随着iPSC疾病模型和系统神经科学手段的不断融合，类似交叉学科视角有望推动更多精神疾病领域的突破。