海马体时空编码新进展——多路复用的θ相位编码及外界和自运动线索的调控机制

——评述Nature Neuroscience最新发表论文：“allothetic and idiothetic spatial cues control the multiplexed theta phase coding of place cells”

一、学术背景与研究动因

空间导航与记忆在神经科学领域长期受到关注，海马体（hippocampus）作为脑内认知地图（cognitive map）产生与维持的关键结构，承载着空间信息编码与检索的核心功能。几十年来，关于海马体如何整合内外空间线索形成稳定且灵活的空间表征，一直是理论与实验亟待攻克的难题。

本研究聚焦于海马体主细胞——位置细胞（place cells）在θ（theta）节律下的时序编码机制。θ节律（约8赫兹的局部场电位振荡，local field potential, LFP）为海马体提供了重要的“时间窗”，被认为是海马实现空间计算的时序支架。位置细胞放电随动物在位置场内运动而发生系统性的相位变化（phase precession），使单个细胞的放电时间编码所处空间位置，从而构建出压缩的空间序列（theta sequence），推断未来轨迹，并指导空间决策。同时，研究者发现θ节律早期相位可能还承担着回顾性（retrospective）空间代表、以及新关联编码（encoding）等功能，部分文献提出该相位支持“相位过程（phase procession）”或突触可塑性等机制。然而，早期和晚期θ相位的功能分化及其神经机制尚无系统实验验证，尤其是在动物需整合外部地标（allothetic cues）与自运动信息（idiothetic cues）的情境下。

为了揭示θ节律多路复用相位编码的本质，以及外部与自运动线索对其调控作用，有必要构建冲突性空间线索情境，并通过新型实验系统——虚拟现实“穹顶”装置（planetarium-style dome VR，Dome），结合电生理及计算建模等手段，深入探索相关动态。这项研究正是在此学术背景与挑战下应运而生。

二、论文来源及作者团队

该论文发表于国际顶级神经科学期刊Nature Neuroscience（nature neuroscience | volume 28 | october 2025 | 2106–2117）。论文通讯作者为James J. Knierim，主要作者包括Yotaro Sueoka、Ravikrishnan P. Jayakumar、Manu S. Madhav、Francesco Savelli、Noah J. Cowan等，研究团队主要来自Johns Hopkins University（Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Zanvyl Krieger Mind/Brain Institute, Department of Mechanical Engineering, Laboratory for Computational Sensing and Robotics, Kavli Neuroscience Discovery Institute），及伦敦不列颠哥伦比亚大学、德州大学圣安东尼奥分校等单位。研究所采用数据部分此前已在相关研究中报道，用于独立问题或新视角的分析。

三、研究流程详述

1. 虚拟现实空间分离实验系统的设计与实现

研究者利用独特的“穹顶”虚拟现实平台，该系统包括一个半球形投影壳和环形跑台（用于动物导航）。环形赛道提供一维空间轨迹，穹顶内表面投射不动或可旋转的视觉地标。动物通过臂架固定于圆心，配有奖赏机制、光学编码器实时记录运动，白噪音等屏蔽其它环境线索。在实验过程中，穹顶投影的地标在不同实验阶段以不同方式控制：

• 实验增益g（gain）机制：地标的移动速度与动物实际跑步速度之比。g=1，地标不动；g>1，地标逆向移动，使动物运动感知“变快”；g，地标顺向移动，运动感知“变慢”。
• 多参考系同步记录：所有空间数据除常规实验室参考系外，也在地标参考系及海马体（认知地图，hippocampal gain, h）参考系下进行标注。

2. 实验动物及记录

本研究共纳入5只雄性Long–Evans大鼠（5–8月龄），单独饲养，严守动物伦理规范。微电极群记录CA1区位置细胞，单次实验平均获得4.74±3.54个有效细胞单位。

3. 实验流程分阶段及核心实验设计

• Epoch 1（基线阶段，g=1）：地标静止，建立标准空间代表。
• Epoch 2（增益渐变阶段）：实验增益g线性改变，地标开始旋转，创造自运动与地标空间线索持续冲突。
• Epoch 3（冲突持续，g=g_final）：地标以目标速度稳定旋转，形成持久空间线索冲突，大鼠需不断学习地标/自运动新关系。
• Epoch 4（地标消失）：关闭全部生动地标，仅保留照明环，海马代表主要靠自运动信息驱动，进一步研究内源编码机制。

4. 数据分析与算法创新

• 空间场归一化与θ相位分析：每个细胞的空场在不同参考系下标准化，利用圆-线性回归（circular–linear regression）分析θ相位与空间位置关系，特别采用单圈逐一分析（single traversal analysis）揭示编过程异质性。
• 点火速率谱（spike phase spectrum）与序列压缩因子（compression factor）分析：评估细胞放电相位与θ节律的关联频率，以及序列在θ周期内压缩程度。
• 连续吸引子网络（continuous attractor network, CAN）计算模型：对外部/自运动线索分别建模为高斯输入，结合反馈抑制（feedback inhibition），模拟θ相位编码两种模式的动力学。

四、主要研究结果详解

1. 位置细胞受外部地标牢固锁定，冲突情境下地标主导空间场

在穹顶实验中，大多数实验（40/51）均显示位置场（place fields）在旋转地标参考系内高度稳定，地标旋转时位置场随之旋转；即在地标参考系内场大小分布基本保持不变，而物理实际运动距离则随g的改变按比例缩放。这说明，在空间线索冲突下，外部地标对海马地图具有压倒性主导作用。

2. θ相位前移编码（phase precession）在地标参考系中稳定存在，不受空间线索冲突影响

无论g为何值，所有细胞在地标参考系下仍呈现典型相位前移：即动物穿越空场时，放电相位逐渐提前。分析表明，θ前移斜率、相关系数、相位偏移等均保持不变。这一结构随地标参考系整体“缩放”，表明海马体编码优先锁定最显著空间线索。

3. θ节律调制性放电频率（bursting frequency）自适应调节，以维持编码结构稳定

在g≠1时，为了保证稳定的相位前移结构，大鼠需以变化的奔跑速度完成地标参考系内的场穿越，细胞于是主动调节与θ频率相关的放电爆发频率（spike phase spectrum分析），归一化相位前移速率（npr）随增益线性变化。这一调节保证了空间序列在压缩θ周期内始终保持一致、准确的编码。

4. 单圈分析揭示θ相位编码的多模态结构：两种相位模式共存，分别关联预见性与回顾性空间编码

更细致的单圈分析发现，某些圈段的编码斜率为负（主导phase precession，预见未来位置），而另一些圈段则为正（主导phase procession，回顾已走路径，亦可能关联新关联形成）。统计分布呈双峰，且正斜率编码更偏向θ早期相位，与既往报道的反向theta序列、突触可塑性相关性区域一致。

5. 持续空间线索冲突及地标缺失 selectively损害phase procession（即早期θ相位编码），而后期预见性编码被保留

在g偏离1以及地标消失的情境下，单圈正斜率（即phase procession）显著减少，相关统计指标（second lobe index, SLI等）下降；而负斜率（phase precession）结构保持。这说明持续的新线索编码需求、空间预测误差信号促使θ早期相位放电显著减弱，推测相关机制抑制了回顾性或新关联式编码，而保证了前瞻性空间预测功能。

6. 神经环路层面：CA3与内嗅皮层输入编码外部/自运动信息协同参与 θ相位编码调节

结合放电与γ节律耦合分析，发现增益冲突不仅影响中频γ（medium gamma）节律耦合，也潜在影响低频γ（slow gamma），显示CA3及EC III两大输入通路均同时编码外界/自运动信息，其协同调节被多路复用编码机制捕捉。

7. CAN模型揭示编码模式选择性受空间线索相对强度及反馈抑制调控

CAN模型明确复现了实验现象：即当地标与自运动输入强度失衡或错位时，反馈抑制增强，selectively损害phase procession（processing lobe的消失），而precession lobe保持，前者更依赖空间线索的平衡激活，这为多模态θ相位编码的环路动力学提供强有力的计算解释。

五、结论与科学意义

1. θ相位编码具有功能多路复用（functional multiplexing）属性

本研究首次系统揭示，CA1位置细胞的θ相位编码不仅存在预见性（phase precession）与回顾性/新关联性（phase procession）两大功能模块，这两种编码在不同时空线索情境下可以被独立调控。预见性编码稳健、主要由最显著空间线索驱动，保证持续空间导航；而早期θ相位编码随环境新关联需求及线索冲突selectively弱化，此编码可能承载新关联记忆的形成或回顾性评估。

2. 编码切换机制具有普适性与进化意义

研究揭示海马体在面对新环境关联建立时，功能性切换机制优先保证导航与空间预测，而将新信息编码委托于更高可塑性的状态（如早期θ相位的小突触放电）。此分工机制不仅对空间导航有意义，在非空间认知与其他脑区也被证实存在，有望成为脑神经网络灵活编码的新理论基础。

3. 技术与方法创新

穹顶虚拟现实系统与空间线索冲突实验设计，结合多参考系动态分析、连续吸引子模型，为空间认知神经科学提供了全新工具箱，可广泛用于探讨神经编码的参考系选择、记忆形成与干扰等复杂问题。

六、研究亮点与应用价值

• 首创性地证明了海马体θ相位编码的两路复用机制及其可受外部/自运动线索精确调节。
• 实证检验多路编码在持续新信息学习需求下的动态变化，填补了既有理论与实验之间的空白。
• 提供了新颖的理论框架，将空间预测、回顾性序列编码、新记忆形成三大认知流程与神经时序活动结构直接联结。
• 穹顶虚拟现实技术与连续吸引子模型的结合，为未来神经环路动力学与认知功能障碍干预研究开辟了新途径。
• 对人工智能空间导航、机器人认知地图等交叉领域亦有启发意义。

七、其他有价值内容

文末附有详尽方法学描述，可为未来同行复现或扩展研究提供模板；文献综述部分系统梳理了海马体空间编码的大量历史文献，是理解该领域发展的重要参考。作者对未来theta-γ耦合状态、多参考系选择以及多层次路径依赖机制提出了展望，开拓了后续研究方向。

八、总结

本研究通过虚拟现实冲突实验与创新算法分析，深刻揭示了海马位置细胞θ节律下相位编码的多路复用本质，外部地标与自运动线索的复杂关系得以清晰分解。预见性与回顾性编码的分工，为理解认知地图的灵活性与记忆形成机制提供了新范式，也为神经科学与认知工程的交叉创新注入了强劲动力。