Nature Neuroscience重磅发表——下丘脑瘦素受体神经元如何对抗焦虑，调节适应性行为

一、学术背景：焦虑与生存行为的动态平衡

焦虑（anxiety）是一种保护性的情感状态，可以防止个体暴露于潜在危险之中，维护安全。然而，焦虑也是“双刃剑”，它能够干扰满足其他重要生理需求的行为——如觅食（feeding）、探索和适应。特别是在外部环境充满威胁时，动物或人类如何在焦虑与生存行为之间找到动态平衡，至今仍是神经科学的重大未解之谜。

事实上，焦虑症与饮食障碍（如厌食症anorexia nervosa）高度共病（comorbidity），两者相互交织影响着精神健康，导致适应性行为受损。既有研究显示，脂肪细胞分泌的激素——瘦素（leptin）不仅参与能量平衡和饮食调节，还能影响动物的情绪行为，如焦虑和抑郁。瘦素受体（leptin receptor, Lepr）表达的下丘脑侧部（lateral hypothalamus, LH）神经元在多种需求行为调节中居核心地位，如饮食、探索、社交等，但它们在焦虑适应中的具体回路机制尚未明晰。

本项研究试图回答如下关键问题： 1. 在动物面临威胁或焦虑刺激时，LH区瘦素受体表达神经元是否赋予其克服焦虑以实现适应性行为的能力？ 2. 这些神经元如何在健康与疾病（如厌食症）状态下调节行为？ 3. 前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）对LH神经元有何调节作用？其信号参与焦虑-行为的动态调控过程？

二、论文资讯与作者团队

本项研究论文题目为《a lateral hypothalamic neuronal population expressing leptin receptors counteracts anxiety to enable adaptive behavioral responses》，发表在顶级神经科学期刊Nature Neuroscience（Nature Neuroscience | volume 28 | november 2025 | 2262–2272）。

主要作者包括Rebecca Figge-Schlensok、Anne Petzold、Nele Hugger、Alisa Bakhareva等，主要归属科隆大学医学院Systems Physiology研究所、CECAD卓越集群、欧洲神经科学研究院等国际权威研究单位，德国科隆大学是核心阵地。他们于2025年11月在线发布该成果（doi:10.1038/s41593-025-02078-y），标志着该领域进入新的探索阶段。

三、研究流程详述

1. 实验总体设计与创新方法

为系统性剖析LH瘦素受体表达神经元（LeprLH细胞）如何帮助动物克服焦虑、实现探索和进食等适应性行为，作者采用了多项创新技术： - 单细胞钙成像（single-cell Ca2+ imaging）：使用GCaMP6m/GCaMP8m钙指示剂，在自主行为小鼠脑中实时追踪LeprLH神经元的活动。 - 靶向光遗传（Optogenetics）和化学遗传（Chemogenetics）操控：分别通过Channelrhodopsin-2（ChR2）、Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs（DREADDs）激活目标神经元，考察LeprLH细胞激活对焦虑行为的影响。 - 神经回路追踪与并行成像：联合PFC至LH通路光遗传刺激与LeprLH神经元成像，解读皮层-下丘脑回路的功能耦合。 - 单细胞转录组分析与原位杂交：解析LeprLH神经元的分子亚群结构，甄别与焦虑、厌食症风险相关基因表达谱。

2. 样本与实验对象

主要实验对象为成年12-16周龄小鼠，包括Lepr-Cre、Nts-Cre（神经降压素表达）、C57Bl/6（野生型）等品系。雌雄混合使用、各组随机分组，确保研究样本具有代表性和可重复性。核心实验样本量详述如下： - 单细胞钙成像实验：LeprLH神经元（n=193 cells, 16 mice, 10 females）；NtsLH神经元（n=226 cells, 4 mice）。 - 光遗传和化学遗传操控：不同组别实验动物数7-11只不等。 - PFC投射纤维成像：n=9 mice。 - 分子分析：转录组数据集涉及上千个神经元细胞。

3. 行为学与神经生理实验流程

(1) 焦虑适应行为测定

动物需在高架十字迷宫（Elevated Plus Maze, EPM）中探索安全（封闭臂）与暴露（开放臂）空间，实现自然焦虑反应。研究记录LeprLH神经元在进入开放臂时的Ca2+信号峰值，对比不同焦虑水平（高焦虑与低焦虑组动物）的神经元活动与行为参数（如开放臂停留时间、进入次数）。

(2) 光遗传与化学遗传激活LeprLH神经元

在EPM和开放场测试（Open Field, OF）中，分别通过光遗传（ChR2）或化学遗传（DREADD-hM3Dq）激活LeprLH细胞并追踪行为变化。实验组小鼠表现出开放臂探索增加、焦虑水平下降，与对照组相比有统计学意义上的改善，同时未见运动总量上升，表明行为变化与焦虑而非运动能力相关。

(3) PFC-LH通路与LeprLH神经元互作实验

采用光遗传技术在小鼠LH内刺激来源于PFC的投射，结合成像分析LeprLH神经元响应。结果显示，PFC至LH的输入在动物探索新环境时活跃，明显抑制LeprLH神经元，且抑制强度与动物焦虑水平呈正相关，尤其在高焦虑动物中更为显著。进一步的行为实验表明，该PFC-LH通路激活降低暴露区探索欲，提升焦虑反应，提示PFC对下丘脑焦虑适应回路具有负调控作用。

(4) 焦虑诱导下的进食行为调控

采用新奇抑制进食实验（Novelty-Suppressed Feeding Task, NSFT），将食物置于明亮新环境中，小鼠饥饿但同时面对焦虑挑战。成像数据显示，LeprLH神经元在动物靠近新奇食物时显著活跃，且激活程度预测焦虑个体是否能够成功开始进食。低焦虑动物LeprLH反应对不同焦虑刺激空间区分度高，而高焦虑动物则反应融合，缺乏区分力。实验激活LeprLH神经元能够促进进食启动，专属于高焦虑/新奇环境下，有助于减轻焦虑障碍动物适应障碍。

(5) 厌食症动物模型与适应性行为

采用活动型厌食症（Activity-Based Anorexia, ABA）模型，通过限时喂养与自愿跑轮结合，诱导小鼠产生类似厌食症的人类行为轨迹。研究发现，ABA模型中跑轮活动量与焦虑水平密切相关，LeprLH神经元对跑轮刺激在限食阶段强烈响应，群体响应与焦虑水平相关。低焦虑动物的LeprLH对跑轮刺激激活快而充分，高焦虑动物则需要更长运动才能达到激活水平。化学遗传激活LeprLH细胞能有效阻断ABA模型中焦虑驱动的过度运动，促进适应性能量节约。

(6) 分子机制探索与遗传风险分析

利用单细胞转录组和原位杂交，描述LeprLH神经元亚群，发现表达焦虑与厌食症相关风险基因（如EBF1, OPCML）的亚群结构。高焦虑动物LeprLH细胞EBF1表达显著下降。此外，通过主成分分析与多组学数据，鉴别出Gal+、Tac1+、Htr2c+等子群参与适应性行为的分子机制。

四、研究主要结果及科学意义

1. LeprLH神经元被焦虑刺激特异性激活，促使动物克服焦虑进行探索和进食，表现出适应性行为。

• 不论性别，LeprLH细胞在EPM开放臂探索时Ca2+信号显著增强，且激活程度与探索行为和开放区停留时间高度相关。
• 光遗传和化学遗传激活LeprLH神经元显著提升适应性探索，降低焦虑，仍不改变总运动量。
• 去除LeprLH细胞的瘦素受体表达会损害适应性行为，证明该亚群在行为调控中的核心作用。

2. PFC-LH回路负调控LeprLH神经元，促进焦虑状态，影响适应性行为转换。

• PFC输出至LH在新环境探索或进食启动时增强，对LeprLH细胞产生强抑制，尤其高焦虑动物中显著，表现为开放区探索减少、焦虑水平提升。

3. LeprLH神经元对新奇环境焦虑刺激与食物刺激具有高区分能力，激活有助于焦虑障碍动物恢复进食。

• LeprLH活动能够预测高焦虑动物是否能在新奇环境成功进食，化学遗传激活则明显降低进食延迟，仅限焦虑诱导场景下有效。

4. 在活动型厌食症模型（ABA）中，LeprLH对运动刺激的激活帮助动物克服焦虑限制，防止过度运动和能量消耗——有助于理解人类厌食症焦虑-运动共病机制。

• 激活LeprLH有效解除焦虑驱动的过度运动，表现能量保护性适应行为。
• 单细胞成像及轨迹分析揭示，LeprLH群体反应高度可预测不同焦虑水平动物的适应性表现。

5. 分子机制层面，LeprLH亚群表达EBF1、OPCML等与焦虑和厌食症相关的遗传风险基因，且表达水平与焦虑表现负相关。

• EBF1表达较高的LeprLH神经元群对应低焦虑状态。分子谱数据为焦虑与饮食障碍的遗传调控机制提供新的证据。

五、研究结论及科学应用价值

本项工作首次系统性揭示了LH区瘦素受体表达神经元通过对抗焦虑刺激，实现探索、进食、运动等核心生存行为的适应性调节。LeprLH细胞的激活是克服焦虑、促进适应性行为的神经机制核心，尤其在精神障碍（如厌食症）动物模型下展现重要功能。前额叶皮层通过抑制LH焦虑适应回路，促进焦虑和行为障碍，其负调控机制为焦虑症干预提供新靶点。

本研究提出了焦虑与基本生存行为（如进食、运动）动态平衡的神经回路模型，为理解精神疾病共病（如焦虑与厌食症）提供了机制学基础，并有望为临床治疗焦虑与饮食障碍疾病（如采用瘦素类药物或靶向回路干预）提供新的方法学方案。

六、本研究亮点与创新性

• 多模态单细胞实时成像，以多种行为场景精细解析神经元活动；
• 创新结合光遗传/化学遗传技术，实现对特定神经元群实时调控及行为因果链条判定；
• 首次揭示PFC皮层对LH焦虑适应回路的分级负调控机制；
• 精准分子分型，发现LeprLH亚群分子特征与精神障碍风险基因关联，为基因-行为-神经机制搭建桥梁；
• 行为模型涵盖健康与病理状态，兼顾疾病应用场景与基础科学创新。

七、展望

未来可围绕LeprLH回路遗传风险亚群功能、药物干预潜力、临床前转化等深入探讨，特别对焦虑症和饮食障碍共病群体提供精准医学新线索；也为脑健康领域神经环路及动态调控机制研究拓展理论与技术视野。

Nature Neuroscience报道的该项工作以多尺度神经环路与分子机制为切入，为生命如何在焦虑与生存需求中取得适应性平衡揭示了关键答案，对精神疾病基础与临床转化具有重大影响。