小儿脑胶质细胞病：一种具有独特分子特征的弥漫性胶质瘤的预后不良表型

引言

胶质母细胞增生症（gliomatosis cerebri, GC）是一种高度侵袭性的弥漫性胶质瘤，早期由于其无法确立的分子特征而被放弃作为独立病理类型。然而，随着分子生物学的进步，特别是在儿童中，GC的生物学特性差异越来越引起学界的关注。儿童与成人弥漫性胶质瘤在关键生物学特性上的显著差异，使得在世界卫生组织（WHO）第五版中央神经系统肿瘤分类中，儿童类型与成人类型胶质瘤在分子特征上被明确区分开来。尽管如此，不同胶质瘤（亚）类型的临床表现仍可能被忽视，例如早期定义的GC，其特点是在大脑的至少三个相邻皮层中显示弥漫性浸润增长模式。

本文的研究团队开展了一项多国回顾性研究，意在综合放射学、病理学、临床和（表）遗传学特征，对104例儿童和青少年的GC进行详细描述，并探讨其分子特征。

来源

本文由Gunther Nussbaumer等学者撰写，研究来自欧洲多家医院和研究机构，于2024年发表在《Neuro-Oncology》杂志上。文章并附有相关播客，提供更深入解读。

研究设计与方法

研究对象与伦理审核

研究纳入标准： 1. 诊断时年龄小于21岁。 2. 诊断时磁共振成像（MRI）显示具有GC特征。 3. 有神经病理学证实为弥漫性胶质瘤。

研究共筛选了145例患者，最终纳入104例符合条件的儿童和青少年患者。研究获得格拉兹医科大学伦理审查委员会批准（IRB编号：33–547 ex 20/21）。

放射学与病理学评估

中央神经影像学评审依据2007年WHO分类标准，确保只有符合GC特征的病例被纳入（至少三个相邻的脑叶被弥漫性浸润）。病理学验证包括肿瘤类型和级别的评审，以2007/2016年WHO分类标准为基础，并结合分子特征重新分类。

分子分析

对52份样本进行DNA甲基化分析和全外显子测序。样本通过t-分布式随机邻居嵌入（t-SNE）方法进行亚分类，并使用Illumina 450k或EPIC阵列进行甲基化数据处理。另外，还进行了基因变异的泛基因组分析。

主要的临床数据收集

收集的临床数据包括手术方式、非手术肿瘤治疗方法等，治疗类型分为放疗、化疗和放化疗合并。由于回顾性多中心设计，化疗方案非常异质，因此整合为三类：仅使用替莫唑胺（TMZ）、TMZ联合其他药物、非TMZ方案。

研究结果与分析

放射学、临床及病理学分析

在104例患者中，50例未见增强，49例呈现局部增强。大部分患者（68例）被描述为WHO III级，21例为IV级，12例为II级。据病理学评审，大多数肿瘤具有高等级特征。通过Kaplan–Meier分析，观察到WHO级别与无进展生存期（PFS）及总体生存期（OS）显著相关。

分子分析

• 在52份样本的分析中，DNA甲基化谱揭示了儿童GC肿瘤的特定亚型，如pedHGG_RTK2、pedHGG_MYCN和pedHGG_A/B亚型。
• 常见突变包括TP53、BCOR以及染色体6的结构性改变。特别是BCOR突变和染色体6重排在pedHGG_RTK2亚型中的高频出现，提示这一亚型可能在GC发展中起关键作用。

儿童GC的临床及分子特征汇总

通过整合分子数据，依据WHO 2021中枢神经系统肿瘤分类标准，发现大多数肿瘤可归类为弥漫性儿科高等级胶质瘤（pedHGG），突变主要包括EGFR、BCOR、TP53等。研究首次提供了GC的分子特征证据，指出其背后的特定分子特征和预后不良的关系。

结论

研究确立了儿童GC的独特分子特征，提供了新证据支持将其作为一种独特的预后不良表型。与常规弥漫性胶质瘤相比，GC患者的治疗反应及预后显著不同，这强调需要特殊的治疗策略和临床试验设计，以探索这些肿瘤的最佳治疗方法。

研究价值与意义

通过此项大规模多机构合作研究，揭示了儿童GC在临床和分子层面的独特性，为未来设计更为精准的治疗方案奠定了基础。这项研究拓宽了我们对儿童胶质瘤生物学特性的理解，使得未来能够更好地进行个性化治疗，同时为分子病理学在肿瘤分类中的应用提供了重要参考。

通过全面的临床和分子特征分析，研究指出，特定分子标记物和分子亚型与GC的发生、发展密切相关，未来应进一步探索这些特征在其他儿童胶质瘤中的应用和意义。