表观遗传年龄的估计值与女性认知功能轨迹的关联
表观遗传年龄估计值与女性健康记忆研究中的认知功能轨迹关联
背景介绍
认知功能（cognitive function）的维持，对于老年人独立生活至关重要。随着老龄化人口的增长，认知功能的衰退已成为重要的公共卫生挑战。很多研究发现，各种可修改和不可修改的风险因素，比如教育水平、社会经济地位、身体活动、心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVD）、心血管疾病风险因素、听力能力和遗传因素（如APOE e4）等与认知功能下降存在关联。然而，衰老过程中的分子机制尤其是表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration）与认知功能下降的具体关系尚未完全理解。
表观遗传年龄估算
表观遗传年龄估算（Epigenetic age estimators）是基于DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）的生物标志物，用于捕捉与衰老相关的生物过程。已经有研究显示表观遗传年龄加速与更高的死亡率、冠心病（CHD）风险和多种老年相关的表型如较差的身体功能、虚弱和癌症等有前瞻性关联。然而，对于表观遗传年龄加速与认知功能的关联研究较少，大多数是横断面研究，或是纵向研究但重复测量次数少且随访期较短。因此，探讨表观遗传年龄加速与老年人群认知功能轨迹之间的关联非常重要。
研究来源
本文的研究由Steve Nguyen、Linda K. McEvoy、Mark A. Espeland、Eric A. Whitsel、Ake Lu、Steve Horvath、Joann E. Manson、Stephen R. Rapp、和Aladdin H. Shadyab等人开展。他们均来自美国的多所知名机构，包括University of California San Diego、Wake Forest University、University of North Carolina、Altos Labs、Harvard Medical School以及Kaiser Permanente Washington Health Research Institute等。论文发表在2024年《Neurology》杂志上。
研究流程
研究对象与数据来源
该研究纳入了妇女健康倡议记忆研究（Women’s Health Initiative Memory Study, WHIMS）的老年女性，DNA甲基化数据收集时间为1995至1998年，随后进行了长达13年的随访。这些女性每年通过修改后的简短精神状态检查（Modified Mini-Mental State Examination, 3MS，1995-2007）和修改后的电话认知状态面试（Modified Telephone Interview for Cognitive Status, TICs-M，2008-2021）评估全球认知功能。
研究对象包括795名参与者，平均基线年龄为70.8±4岁，其中10.7%为黑种人，3.9%为西班牙裔或拉丁裔，85.4%为白种人。
表观遗传年龄估算
研究计算了五种表观遗传年龄估算器：
- 外源性表观遗传年龄加速（Extrinsic Epigenetic Age Acceleration, EEAA）
- 内源性表观遗传年龄加速（Intrinsic Epigenetic Age Acceleration, IEAA）
- AgeAccelPheno
- AgeAccelGrim2
- 从表观基因组计算的Dunedin Pace of Aging（DunedinPACE）
其中，EEAA和IEAA是第一代表观遗传年龄估算，而AgeAccelPheno和AgeAccelGrim2则是第二代估算。DunedinPACE通过一系列生物标志物来捕捉多个器官系统的老化速度。
数据处理与分析方法
研究使用了线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models, LMMs）来估计表观遗传年龄估算器与认知功能之间的纵向关联。模型分别包含了最少调整和完全调整的变量，后者包括年龄、教育、种族或族裔，以及进一步的饮酒、吸烟、身体质量指数（Body Mass Index, BMI）和共病等。此外，还考虑了APOE e4基因携带状况对结果的修改作用。
研究结果
主要发现
DunedinPACE与认知功能下降的关联: 研究发现，DunedinPACE增加1标准差（0.12单位）与TICs-M评分每年下降较快相关。在最少调整和完全调整模型中，这种关联性均显著。此外，DunedinPACE增加也与APOE e4携带者的3MS评分下降相关，但在非携带者中无显著关联。
其他表观遗传年龄估算器: AgeAccelPheno在最少调整模型中与TICs-M评分下降有关，但在完全调整模型中不显著。EEAA、IEAA和AgeAccelGrim2未显示出与3MS或TICs-M评分变化有显著关联。
AgeAccelGrim2成分: 多种AgeAccelGrim2的DNAm相关血浆蛋白替代物，如GDF15、B2M、Cystatin C、TIMP1和Adm与3MS和TICs-M评分下降相关。其中dnAm GDF15和dnAm b2M显示出较强的关联。
结论
DunedinPACE可能有助于识别未来认知功能下降风险较高的老女性。这一发现提示了表观遗传技术在认知功能预测中的应用潜力。然而，研究也有其局限性，如样本来自辅助研究，数据未专门设计用于研究表观遗传与认知功能的关系。此外，3MS和TICs-M均为全球认知功能的测量工具，未来应研究表观遗传与具体认知领域之间的关系。
研究意义
本研究扩展了对表观遗传年龄加速与认知功能下降之间关系的理解。研究结果显示，特定的表观遗传年龄指标，尤其是DunedinPACE，可以作为未来认知健康预测的潜在工具。对于老年人群，尤其是APOE e4携带者，这些发现具有重要的应用价值。
通过综合这些研究发现和方法，本文为进一步研究表观遗传年龄估算器提供了重要的基础和思路。未来需要更多、更大规模的纵向研究，以进一步验证这些发现并探讨其广泛应用可能性。