靶向小胶质细胞中TGFβ激活的蛋白激酶-1活化可减少CAR T细胞免疫效应细胞相关的神经毒性综合征

在这项研究中,研究人员探索了嘌呤肽酶1(TAK1)激活途径在嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗相关的免疫效应细胞引起的神经毒性综合征(ICANS)中的作用。他们建立了小鼠ICANS模型,发现在转移CAR19 T细胞后,小脑细胞会被激活,形态发生改变并表达更多激活标记物(如CD80、CD11c和主要组织相容性复合体II类)。

微阵列和单核RNA测序分析显示,激活的小脑细胞中TNF、CCL2、GM-CSF等促炎因子及其相关通路基因的表达上调。行为学测试发现,接受CAR19 T细胞治疗的小鼠存在认知功能缺陷,如焦虑增加、记忆力下降等,并伴有血脑屏障通透性增加。通过基因敲除和药物抑制剂(Takinib)的方法,研究人员发现抑制小脑细胞中TAK1的活性可改善上述认知缺陷,且不影响CAR T细胞的杀伤肿瘤细胞的能力。

在人体样本分析中,研究人员利用成像质谱和免疫组化等技术证实,ICANS患者中的小脑细胞被激活,且TSPO-PET显影可检测到这种激活。总的来说,该研究揭示了小脑细胞在ICANS发病机制中的关键作用,并提出TAK1可作为潜在的治疗靶点,有助于减轻ICANS的严重程度同时保留CAR T细胞的抗肿瘤活性。

引言部分简要介绍了CAR T细胞治疗在淋巴瘤和白血病中的应用,以及ICANS的临床表现和发病机制的现有认知。接着介绍了本研究的作者和发表期刊。

研究方法部分详细叙述了实验过程。首先在B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)小鼠模型中,转移同源CAR19 T细胞并观察小脑细胞的形态和标记物变化。采用单核RNA测序和微阵列等技术分析小脑细胞的转录组和激活通路。通过多种行为学测试评估小鼠的认知功能,并检测血脑屏障的通透性。

采用基因敲除和药物抑制TAK1活性的方法,观察小脑激活和认知功能的变化。并进一步分析CAR T细胞的杀伤活性是否受到影响。最后在ICANS患者的尸检样本中,用成像质谱和免疫组化技术检测小脑激活情况,并进行TSPO-PET 显像。

研究结果部分陈述了核心发现:CAR19 T细胞治疗后,小鼠小脑细胞发生显著的形态学改变,激活标记物CD80、CD11c和MHC-II类分子的表达增高。转录组分析发现,这些激活的小脑细胞中TNF、CCL2、GM-CSF等促炎因子及其相关通路基因的表达显著上调。

行为学测试证实,接受CAR19 T细胞治疗的小鼠存在焦虑、记忆力下降等认知功能缺陷,并伴有血脑屏障通透性增加。基因敲除和药物抑制实验表明,抑制小脑细胞内TAK1-NF-κB-p38 MAPK信号通路可逆转上述认知缺陷,且对CAR T细胞杀伤肿瘤细胞的能力无影响。相反,常规的皮质类固醇治疗虽可改善神经症状,但会抑制CAR T细胞的抗肿瘤活性。

在ICANS患者样本分析中,研究人员通过成像质谱发现,与对照组相比,ICANS患者小脑细胞中激活性髓细胞/单核细胞群体显著增加,表达HLA-DR、CD74、CD204和CD163等激活标志。免疫组化也证实了ICANS患者脑白质中存在大量激活的小脑细胞浸润。此外,TSPO-PET显像发现,ICANS患者的小脑存在显著的TSPO升高,反映小脑细胞被激活。

总结部分强调了该研究阐明了小脑细胞在ICANS发病机制中的作用,并首次证实了TAK1作为潜在的治疗靶点,有助于减轻ICANS的严重程度同时保留CAR T细胞的抗肿瘤活性,为ICANS的临床治疗提供了新的思路。